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Disfrenia Tardiva Indotta da Antipsicotici Hugo Leopoldo Frota* - Andrea Mazzeo** * Professore Associato del Dipartimento di Psichiatria e Medicina Legale — Università Federale di Rio de Janeiro-UFJR — Rio de J.- Brasile **Dirigente Medico, Centro di Salute Mentale — Lecce - Italia RIASSUNTO In questo lavoro viene avanzata la proposta di unificare, sotto il nome di Disfrenia Tardiva Indotta da Antipsicotici, alcune sindromi tardive segnalate da vari AA con i nomi di Psicosi da Supersensitività, Psicosi rebound, Sindromi da sospensione di antipsicotici, in quanto tutte accomunate dal medesimo meccanismo patogenetico, riconosciuto nella supersensitività recettoriale dopaminergica mesolimbica, indotta dagli antipsicotici di seconda generazione. Vengono anche proposti i criteri diagnostici per la Disfrenia Tardiva, una Intervista Strutturata per la ricerca e una Scheda per la segnalazione dei casi ad una banca dati centrale. SUMMARY In this work it comes advanced the proposal to join, by Tardive Dysphrenia Induced by Antipsicotic Drugs, some tardive syndromes signaled by several AA as Supersensitivity Psychosis, Rebound Psychosis, Withdrawal Syndromes, wich patogenetic mechanism background is an recognized dopaminergic mesolimbic receptorial supersensitivity, induced by second generation antipsychotic drugs. The diagnostic criteria for the Tardive Dysfrenia come also proposals, an Structured Interview by research and a Card to send the cases to a central data bank. RESUMO Neste trabalho vem avançada a proposta da unificação, sob a denominação de Disfrenia Tardia Inducida por Antipsicóticos, de algumas síndromes tardias destacadas por vários AA com os nomes de Psicose por Supersensitividade, Psicose Rebote, Síndromes por Interrupção de Antipsicóticos, enquanto todas tornam comun o meso mecanismo patogênio, reconhecido na supersensitividade receptorial dopaminérgica mesolímbica, inducida por antipsicóticos de segunda geração. Vêm também propostos os critèrios diagnósticos para a Disfrenia Tardia, uma Intervista Estruturada pela pesquisa e uma Ficha para o envio dos casos a um banco de dados central. INTRODUZIONE Il trattamento farmacologico dei disturbi psicotici trova il suo cardine nell’utilizzo di molecole che agiscono a livello delle sinapsi cerebrali mediante il blocco (antagonismo competitivo) dei recettori D2-like post-sinaptici della dopamina (1). A partire dal capostipite clorpromazina, introdotta in terapia dai francesi Delay e Deniker (2, 3) negli anni ’50 dello scorso secolo, sono state via via sintetizzate numerose molecole con azione recettoriale analoga a quella della clorpromazina, appartenenti sia alla medesima classe farmacologica delle fenotiazine sia a classi farmacologiche differenti, quali butirrofenoni, tioxanteni, dibenzo-x-azepine, benzamidi sostituite ed altre; queste molecole hanno trovato una classificazione farmacologica e clinica sotto il gruppo dei Tranquillanti Maggiori o Neurolettici (4; cfr anche l’esaustivo lavoro di Frota, 5). Il rilievo clinico, man mano che l’uso dei farmaci neurolettici si andava diffondendo, della comparsa di effetti avversi extrapiramidali (EPS) sia in acuto (crisi neurodislettiche, distonie acute), sia in corso di terapia di mantenimento (quadri parkinson-simili, acatisia), ma soprattutto il rilievo di effetti avversi motori di tipo tardivo (discinesia tardiva, acatisia tardiva, distonia tardiva), questi ultimi refrattari a qualsiasi trattamento farmacologico e sovente irreversibili, ha portato i clinici a suggerire maggiori cautele nell’uso dei neurolettici, rispetto agli entusiasmi iniziali. Negli anni ’80 del secolo XX l’accumularsi di evidenze sempre maggiori sui quadri motori tardivi (discinesia tardiva, acatisia tardiva e distonia tardiva) ha portato l’APA a costituire una Task Force di clinici con l’obiettivo di fornire dei suggerimenti per l’uso sicuro dei farmaci neurolettici; la Task Force dell’APA concluse i suoi lavori prescrivendo che l’uso dei farmaci neurolettici fosse guidato dai seguenti criteri:
Con l’introduzione in terapia psichiatrica, nell’ultimo decennio del secolo scorso, di una nuova classe di antipsicotici, classificati come "antipsicotici atipici" o antipsicotici di seconda generazione (ASG - dizione che si preferisce utilizzare nel presente lavoro), il rischio di EPS e di eventi avversi motori tardivi è stato minimizzato. Gli ASG hanno in comune un peculiare meccanismo d’azione che proteggerebbe dall’insorgenza di effetti avversi di tipo motorio. Sono, difatti, molecole caratterizzate, dal punto di vista farmacodinamico, da una azione di debole blocco dei recettori D2 post-sinaptici della dopamina, in misura differente da molecola a molecola, accoppiata ad una maggiore azione di blocco dei recettori 5HT2-A post-sinaptici della serotonina, più o meno rilevante a seconda della molecola (cosiddetti antagonisti serotonino-dopaminergici-SDA, secondo Stahl, 7). Il blocco accoppiato 5HT2-A/D2, che ha dato origine alla designazione di queste molecole come "antipsicotici dal profilo recettoriale atipico", poi sintetizzata in quella di "antipsicotici atipici", assieme ad una loro attività preferenziale sulle vie dopaminergiche meso-limbiche e meso-corticali, rispetto a quelle nigro-neostriatali, rende ragione della maggiore sicurezza d’impiego, sotto il profilo degli eventi avversi motori, degli ASG rispetto ai neurolettici classici (Meltzer). Secondo altri AA (Seeman) la minore propensione degli ASG a provocare eventi avversi motori, sarebbe meglio spiegata dal loro debole legame con il recettore dopaminico, tale da essere facilmente spiazzati dalla dopamina endogena. L’attività preferenziale degli ASG sulle vie dopaminergiche meso-limbiche e meso-corticali dà ragione anche della loro maggiore efficacia verso alcune componenti della schizofrenia, in prima istanza sui sintomi negativi, ma anche su alcuni aspetti cognitivi disturbati, consentendo in tal modo ai clinici di ampliare il campo di indagine su questa patologia e le loro possibilità d’intervento terapeutico. Nel corso degli ultimi 5-6 anni sono comparse in letteratura segnalazioni sempre più crescenti sia su sindromi da sospensione degli ASG sia su effetti avversi tardivi non di tipo motorio, ma piuttosto di tipo "comportamentale", riportabili al loro utilizzo in terapia psichiatrica. SCOPO DEL LAVORO Il presente lavoro si propone, sulla base dei dati della letteratura più recente, di fornire dei criteri standardizzati di ricerca degli effetti avversi tardivi non di tipo motorio, riportabili all’utilizzo di Antipsicotici di Seconda Generazione (ASG), o "antipsicotici atipici", nel trattamento di disturbi psicotici. LETTERATURA INTERNAZIONALE Per una completa rassegna della letteratura internazionale si rimanda alla bibliografia del lavoro di Frota (8) Il termine di Disfrenia Tardiva compare per la prima volta ad opera di Forrest e Fahn in un lavoro del 1979 (9); il concetto di Disfrenia, comunque, risale addirittura a Kahlbaum, come riportato da Frota (8). Le segnalazioni di eventi avversi tardivi non di tipo motorio, riportabili all’uso di ASG, riguardano sia sindromi da sospensione sia quadri comportamentali con sintomatologia psicotica, affettiva od ossessivo-compulsiva. Queste sindromi sono state variamente designate, come Psicosi da Supersensitività (Chouinard e il suo gruppo), Psicosi Rebound, Sindromi da Sospensione. Queste sindromi possono comparire, infatti, sia in corso di terapia di mantenimento con l’antipsicotico, sia in pazienti in remissione sintomatologica nel momento in cui si dà inizio alla riduzione posologica, sia, infine, a distanza di tempo dalla sospensione della terapia. Per i relativi riferimenti bibliografici si rimanda al lavoro di Frota (8). Il meccanismo patogenetico comune che sostiene queste sindromi è stato identificato nel fenomeno della supersensitività recettoriale, già descritta per quanto riguarda i neurolettici, e ritenuta responsabile delle sindromi tardive motorie. Il blocco protratto dei recettori D2 post-sinaptici della dopamina a livello dello striato, come si verifica in corso di terapie croniche con neurolettici, determina sia aumento della sensibilità dei recettori alla dopamina endogena, sia aumento di numero, proliferazione, dei recettori medesimi. I due eventi recettoriali sono alla base della supersensitività responsabile, per i neurolettici, degli eventi avversi tardivi motori, primi fra tutti la temibile discinesia tardiva. Gli ASG, vuoi per l’azione di blocco 5HT2-A accoppiata all’azione di blocco D2 (Meltzer), vuoi per la preferenziale attività a livello delle vie dopaminergiche meso-limbiche, vuoi per il debole legame recettoriale D2 (Seeman), hanno ridotto i rischi di tossicità motoria; determinano però i medesimi fenomeni di supersensitività recettoriale a livello delle terminazioni dopaminergiche del sistema limbico con l’insorgenza di eventi avversi tardivi comportamentali. Frota ha proposto di raggruppare questi fenomeni sotto la comune denominazione di Disfrenia Tardiva Indotta da Antipsicotici ed ha fornito il seguente set di criteri diagnostici: A. Comparsa di:
B. Presenza dei sintomi di cui al criterio A per un periodo minimo di 4 settimane complete (o 2 settimane complete se trattati con ripresa, aumento delle dosi quotidiane o sostituzione/aggiunta con/di un antipsicotico di elevata potenza) e loro manifestarsi secondo uno dei seguenti modelli:
comportamento/pensiero. C. I segni e sintomi dei Criteri A e B si sviluppano durante l’esposizione a un farmaco antipsicotico o entro 4 settimane dalla sospensione di un farmaco antipsicotico orale (o entro 8 settimane dalla sospensione di un farmaco depôt). D. C’è stata esposizione a un farmaco antipsicotico tipico o atipico per almeno 3 mesi (o 1 mese se l’individuo ha 60 anni o più). E. I sintomi non sono dovuti a una condizione:
(NOTA: Evidenze che i sintomi sono dovuti a una di queste eziologie possono includere i seguenti: i sintomi precedono l’esposizione al farmaco antipsicotico o presenza di segni neurologici focali inspiegabili). F. I sintomi non sono meglio spiegati dalla progressiva evoluzione naturalmente sfavorevole del Disturbo previo (per es., Schizofrenia Primariamente Refrattaria o con prognosi sfavorevole, Mania Acuta Grave, Demenza con Psicosi) né da eventuale Disforia Neurolettica. Partendo da questi criteri diagnostici abbiamo costruito uno schema di Intervista Diagnostica da utilizzare per la ricerca di casi di Disfrenia Tardiva Indotta da Antipsicotici, in maniera standardizzata e facilmente replicabile. Lo schema dell’intervista costituisce l’allegato 1 al presente lavoro. Proponiamo inoltre che una segnalazione dei casi identificati venga inviata ad una banca dati centrale in maniera da avere un conoscenza più approfondita del fenomeno. A questo scopo abbiamo preparato anche una scheda per la segnalazione, assolutamente anonima, che costituisce il secondo allegato. CONCLUSIONE Questo nostro breve articolo fa seguito alla già avvenuta pubblicazione su POL-IT dell’Intervista per la ricerca della Disfrenia Tardiva, ricavata dai criteri diagnostici di Frota (http://www.psychiatryonline.it/ital/mazzeo2006.htm), e sarà seguito dalla pubblicazione dell’articolo originale di Frota, tradotto in italiano. Riteniamo il costrutto teorico della Disfrenia Tardiva di notevole interesse clinico poiché il mancato riconoscimento di questa sindrome fa entrare il paziente nel circolo vizioso rappresentato da continue ricadute seguite da incrementi sempre maggiori della posologia degli antipsicotici, o da combinazioni di più antipsicotici, seguite da nuove ricadute, che finisce con il rendere irreversibile la sindrome medesima. Mancano, per ora, dati sulla epidemiologia della Disfrenia Tardiva; il nostro obiettivo è quello di dare avvio ad una ricerca epidemiologica e clinica sulla sindrome, in maniera da arrivare in tempi brevi a mettere a punto strategie per la sua prevenzione e per il suo trattamento, senza ripetere i ritardi che ci furono per riconoscere la Discinesia Tardiva. BIBLIOGRAFIA
ALLEGATO 1 Disfrenia Tardiva (*) Indotta da Antipsicotici — Intervista Diagnostica A. Il paziente presenta: - Sintomi nuovi o esacerbazione sintomatologica con inedita e ingiustificata gravità, - sviluppati dopo la sospensione/riduzione posologica o durante il mantenimento con dosi fisse di farmaci antipsicotici tipici e/o atipici, - che migliorano temporaneamente con ripresa e/o incrementi successivi delle dosi? SI NO PROSEGUIRE FINE DELL’INTERVISTA CON IL CRITERIO B
B. I sintomi sono presenti per un periodo minimo di 4 settimane complete (o 2 settimane complete se trattati con ripresa, aumento delle dosi quotidiane o sostituzione/aggiunta con/di un antipsicotico di elevata potenza) e si manifestano secondo uno dei seguenti modelli?
comportamento/pensiero. SI NO PROSEGUIRE FINE DELL’INTERVISTA CON IL CRITERIO C C. I segni e sintomi dei Criteri A e B si sviluppano durante l’esposizione a un farmaco antipsicotico o entro 4 settimane dalla sospensione di un farmaco antipsicotico orale (o entro 8 settimane dalla sospensione di un farmaco depôt)? SI NO PROSEGUIRE FINE DELL’INTERVISTA CON IL CRITERIO D D. C’è stata esposizione a un farmaco antipsicotico tipico o atipico per almeno 3 mesi (o 1 mese se l’individuo ha 60 anni o più)? SI NO PROSEGUIRE FINE DELL’INTERVISTA CON IL CRITERIO E E. I sintomi non sono dovuti a una condizione
(NOTA: Evidenze che i sintomi sono dovuti a una di queste eziologie possono includere i seguenti: i sintomi precedono l’esposizione al farmaco antipsicotico o presenza di segni neurologici focali inspiegabili). SI NO PROSEGUIRE FINE DELL’INTERVISTA CON IL CRITERIO F F. I sintomi non sono meglio spiegati dalla progressiva evoluzione naturalmente sfavorevole del Disturbo previo (per es., Schizofrenia Primariamente Refrattaria o con prognosi sfavorevole, Mania Acuta Grave, Demenza con Psicosi) né da eventuale Disforia Neurolettica? SI NO DISFRENIA TARDIVA EVOLUZIONE SFAVOREVOLE INDOTTA DA ANTIPSICOTICI DEL DISTURBO PREVIO (SCHIZOFRENIA PRIMARIAMENTE REFRATTARIA) O DISFORIA NEUROLETTICA (*) - Frota LH. Agonistas Parciais no Armamentarium da Esquizofrenia. Disfrenia Tardia: O Desafio da Vez para os Antipsicóticos Atípicos de Última Geração? J Bras Psiquiatr2003, vol 52,suppl 1:14-24. TEXTO COMPLETO: http://www.medicina.ufrj.br/cursos/JBP 2 COLUNAS — com referencia completa & foto — AGONISTAS PARCIAIS NO ARMAMENTARIUM.pdf  | POL.it è organizzata per rubriche e sezioni affidate a Redattori volontari che coordinano le varie parti della Rivista. Anche tu puoi divenare collaboratore fisso o saltuario della testata, scrivi utlizzando il link proposto sottto, dando la tua disponibilità in termini di tempo e di interessi, verrai immediatamente contattato. Come tante realtà sulla rete POL.it si basa sul lavoro cooperativo ed è sempre alla ricerca di nuovi collaboratori, certi come siamo che solo un allargamento della cerchia dei suoi redattori può garantire alla Rivista la sua continua crescita in termini di contenuti e qualità. ti aspettiamo..... |
