Tratamento Farmacológico da Distimia

Maurício De Lima *

*Professor Adjunto do Departamento de Psiquiatria Universidade Federal de Pelotas, RS

Introdução

O termo Distimia refere-se a um transtorno afetivo de natureza crônica, caracterizado por sintomatologia depressiva, habitualmente não tão grave como na depressão maior. Essa condição foi definida na terceira edição do Manual Diagnóstico e Estatístico da Associação Psiquiátrica Americana (DSM-III, APA), em 1980. Persistem ainda dúvidas sobre sua natureza precisa e seus limites, já que apenas recentemente dados populacionais passaram a ser disponíveis.

Distimia tornou-se logo um termo popular nos Estados Unidos da América e outros países, como o Brasil. No entanto, psiquiatras europeus têm dificuldade em assimilar esse conceito. Se por um lado o grupo das ‘depressões menores’ é muito heterogêneo, por outro a questão que surge é se a delimitação da distimia acarreta implicações terapêuticas ou simplesmente atende a interesses de mercado. Recentemente, um artigo escrito por um psiquiatra inglês defendia a utilidade do diagnóstico sindrômico ‘síndrome neurótica geral’, incluindo pacientes com sintomas ansiosos, depressivos e com características de personalidade dependente, situação comum em ambulatórios e serviços de atenção primária a saúde em geral (Tyrer, 1992).

Uma vantagem indiscutível, no entanto, foi obtida a partir da delimitação da distimia como categoria diagnóstica: muitos pacientes anteriormente tidos como portadores de perturbação caracterológica – transtorno de caráter depressivo – e habitualmente resistentes às abordagens psicoterapêuticas tradicionais passaram a ser abordados dentro do prisma das doenças afetivas. Em outras palavras, houve um aumento do interesse na abordagem farmacológica nesse grupo de pacientes. É preciso lembrar que, ainda distimia seja uma síndrome depressiva leve ou moderada, os sintomas são crônicos e a prevalência é maior na população geral do que as depressões graves ou psicóticas. Além do mais, estudos epidemiológicos como o ECA (Weissman, 1991) mostraram que a comorbidade também é elevada: mais de 2/3 dos pacientes apresentam também depressão maior, abuso de substância ou algum transtorno de ansiedade.

Há cerca de um ano foi iniciada um estudo sobre o tratamento farmacológico da distimia, com o objetivo de responder as seguintes questões:

1. Os estudos randomizados nos quais psicofármacos são comparados com placebo indicam eficácia para essa abordagem terapêutica?
2. Se existe eficácia comprovada, existem diferenças entre drogas e classes de drogas?
3. Se, como para depressão maior, as drogas são igualmente eficazes, como é o perfil de tolerabilidade e qual a relação custo-benefício entre os diferentes grupos de medicamentos (tricíclicos, serotoninérgicos, Inibidores da MAO e outras drogas como ritanserina, amisulprida e amineptina)?
4. As síndromes depressivas que não preenchem critérios para distimia – por exemplo, quadros de depressão neurótica que duram menos de dois anos – ou para depressão maior têm diferente perfil de resposta terapêutica (uma forma de validação terapêutica do conceito)?

Os dados que serão resumidos a seguir fazem parte de uma revisão sistemática sobre o tratamento da distimia, cujo protocolo está disponível na publicação eletrônica ‘The Cochrane Library’ (Lima & Moncrieff, 1997). A revisão está ainda em andamento, e somente algumas das questões acima serão discutidas neste artigo.

Métodos e Resultados

Com o objetivo de evitar viés de publicação, foi realizada uma busca compreensiva de todos os ensaios clínicos randomizados nos quais qualquer psicofármaco fosse comparado com placebo no tratamento da distimia, através de consultas em várias bases de dados eletrônicas, checagem manual de referências e capítulo de livros, contatos com os autores dos principais estudos e com companhias farmacêuticas. Essa estratégia de pesquisa, descrita com detalhes a partir do volume 2 de 1997 da Cochrane Library gerou 5513 referências, cujos resumos foram checadas em busca de possíveis artigos relevantes. Foram localizados 15 ensaios clínicos que preencheram todos os critérios de inclusão e que apresentavam ao menos um dado que pudesse ser sumarizado juntamente com os demais estudos através de metanálise. Cinco autores forneceram informações adicionais e com isso maiores detalhes sobre a qualidade metodológica foram obtidos. No geral, a qualidade foi razoável. Uma análise de sensibilidade comparou os ensaios clínicos com escores mais altos em uma escala para avaliação de qualidade dos ensaios com os mais baixos, e não foram encontradas diferenças entre os dois grupos. Os principais resultados foram os seguintes:

• No geral, o tratamento farmacológico mostrou ser superior ao placebo, com resultados estatísticamente significantes para todos os grupos de drogas. Não houveram diferenças estatísticamente significantes entre drogas e entre classes de drogas. Definido como o inverso das diferenças de riscos entre os grupos, o ‘número necessário para tratar - NNT’ (Sackett, 1997) foi semelhante entre os grupos de drogas: 4.3 para os tricíclicos, 4.7 para os serotoninérgicos, 2,9 para os Inibidores da MAO e 3.9 para as outras drogas agrupadas. O NNT é uma medida epidemiológica útil para o clínico, e expressa o número de pacientes que precisamos tratar com antidepressivos (no caso da distimia, em torno de 4) para obter 1 melhora, quando comparado com o grupo placebo. Esse número é equivalente aquele necessário para prevenir infarto, morte e AVC em pacientes hipertensos tratados com drogas hipertensivas, um tratamento consagrado em prática médica geral (Sackett, 1997). Ainda que quatro pareça um número elevado, é preciso lembrar que boa parte dos pacientes com depressão tratados com placebo melhoram, principalmente se a depressão for leve ou moderada.
• Com relação à tolerabilidade, apesar de haver uma tendência de um maior número de ‘dropouts’ nos estudos com tricíclicos quando comparado com as taxas observadas no grupo placebo, essa diferença não foi estatísticamente significativa. O mesmo ocorreu com outras classes de medicamentos. Já os efeitos adversos foram mais freqüentes nos pacientes tomando tricíclicos, o mesmo ocorrendo com amineptina e ritanserina. Os efeitos adversos não foram significativamente mais freqüentes do que aqueles observados em pacientes tomando placebo nos estudos com serotoninérgicos e IMAO.
• Ensaios clínicos randomizados avaliando pacientes portadores de síndromes depressivas não-maiores mas que também não preenchiam critérios para distimia mostraram taxas de resposta terapêuticas extremamente semelhantes àquelas observadas na distimia.

Conclusões

Esta revisão está ainda em andamento, e o próximo passo é a análise dos ensaios clínicos que apresentam comparações diretas entre drogas ativas. No entanto, já é possível dizer que existe evidência científica para que possa se recomendar o tratamento farmacológico da distimia. Quinze estudos, todos randomizados e com razoável qualidade metodológica indicam que as abordagens medicamentosas são superiores ao placebo. Os resultados foram homogêneos, apesar de se referirem a diferentes estudos, em diferentes contextos e populações, o que aumenta o poder de extrapolação destes resultados. Considerando os resultados similares obtidos naqueles ensaios clínicos que estudaram pacientes com outros transtornos depressivos não maiores, não parece haver implicações terapêuticas no conceito de distimia como transtorno depressivo crônico, já que outros quadros depressivos leves e moderados, sem cronicidade, respondem igualmente bem à medicação. Ainda são necessárias maiores informações no que diz respeito a ensaios clínicos com longo período de acompanhamento, o que seria essencial dada a natureza crônica da distimia. Da mesma forma existe uma carência de dados sobre qualidade de vida. No entanto, a evidência disponível no momento envolve um bom número de pacientes, é de boa qualidade e indica que pacientes portadores de depressão crônica, durante muitos anos considerados resistentes as abordagens terapêuticas, podem se beneficiar com o uso de antidepressivos a curto prazo e a um custo relativamente baixo.

Comentários - Dra Ana C. Chaves

O artigo do Prof Maurício de Lima é muito interessante porque trata de assuntos controversos em psiquiatria: um é o próprio conceito de distimia e outro é o seu tratamento. O conceito de distimia, como bem disse o Prof Maurício de lima, é ainda controverso, mas já está bem assimilado nos Estados Unidos e também aqui no Brasil. Esquadrinhando a bibliografia utilizada na revisão pude observar que só foram incluidos estudos mais recentes, isto é, após o termo distimia já ter critérios operacionais descritos. Como o primeiro passo quando vamos procurar na literatura respostas para nosso atendimento clínico é checar se a população estudada é a mesma que a que estamos atendendo, é interessante incluir somente estudos que tenham selecionado a amostra a partir de um critério diagnóstico operacional.

Nestes últimos anos vimos a introdução de novos antidepressivos no mercado e junto com eles também sentimos a pressão da indústria farmacêutica para tratarmos deste tipo de transtorno. Através de uma excelente revisão sistemática da literatura de ensaios clínicos randomizados, publicada no " The Cochrane Library" por Lima & Moncrieff (1997), e estes autores concluíram que o tratamento farmacológico é superior ao placebo. Este dado é muito importante tanto para o psiquiatra como para o clínico geral que atende estes transtornos, pois a prescrição de medicaçãp nestes casos está realmente baseada em evidências.

Contudo, não houve diferenças entre drogas e entre diferentes classes de drogas. Isto é um resultado interessante pois além de aumentar as possibilidades de escolha de tratamento, também põe em xeque a hipótese de que existe um antidepressivo específico para tratar distimia.

Esperamos que a análise de comparações diretas entre as drogas ativas possam dar mais subsídios para a prescrição das medicações na nossa prática clínica.

ESTUDOS INCLUÍDOS NESTA REVISÃO

1. Bakish D, Lapierre YD, Weinstein et al. Ritanserin, Imipramine and placebo in the treatment of dysthymic disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology 1993; 13:409-414.
2. Bella R, Biondi R, Raffaele R, Pennisi G. Effect of acetyl-L-carnitine on geriatric patients suffering from dysthymic disorders. International Journal of Clinical Pharmacological Research 1990; 10:355-360.
3. Bersani G, Pozzi F, Marini S, Grispini A, Pasini A, Ciani N. 5-HT2 receptor antagonism in dysthymic disorder: a double-blind placebo-controlled study with ritanserin. Acta Psychiatric Scand 1991; 83:244-248.
4. Botte L, Gilles C, Evrard JL, Meesters D, Roth Sir M, Stenier P, Wolfrum C (1989). Moclobemide versus placebo in the treatment of depression. A multicentre study in Belgium. Presented at the International Symposium 'The treatment of depression in the 1990s', Lisbon, Portugal.
5. Boyer P, Lecrubier Y. Atypical antipsychotic drugs in dysthymia: placebo controlled studies of amisulpride versus imipramine, versus amineptine. European Psychiatry 1996; 11: 135s-140s.
6. CostaeSilva J. Traitement des dysthymies par de faibles doses d'amisulpride. Etude comparative amisulpride 50 mg/j versus placebotreatment of dysthymic disorder with low-dose amisulpride. A comparative study of 50 mg/d amisulpride versus placebo. Annales De Psychiatrie 1990; 5:242-9.
7. Hellerstein DJ, Yanowith P, Rosenthal J, Samstag LW, Maurer M, Kasch K, Burrows L, Poster M, Cantillon M, Winston A. A randomized double-blind study of fluoxetine versus placebo in the treatment of dysthymia. American Journal of Psychiatry 1993; 150:1169-1175.
8. Kocsis JH, Frances A, Mann J, et al. Imipramine for treatment of chronic depression. Psychopharmacology Bulletim 1985; 21:698-700.
9. Guelfi J, Wiseman R. 1 Treatment of dysthymia with sertraline: a double-blind, placebo-controlled trial in dysthymic patients without major depression. 8th European College of Neuropsychopharmacology Congress, Venice, Italy 1995.
10. Reyntjens A, Gelders YG, Hoppenbrouwers JA, Bussche GV. Thymosthenic effects of ritanserin (R 55667), a centrally acting serotonin-S2 receptor blocker. Drug Development Research 1986; 8:205-211.
11. Stewart JW, McGrath PJ, Liebowitz MR, Harrison W, Quitkin F, Rabkin JG. Treatment outcome validation of DSM-III depressive subtypes. Clinical usefulness in outpatients with mild to moderate depression. Archives of General Psychiatry 1985; 42:1148-1153.
12. Stewart JW, McGrath PJ, Quitkin FM, et al. Chronic depression: response to placebo, imipramine, and phenelzine. Journal of Clinical Psychopharmacology 1993; 13:391-396.
13. Thase M, Fava M, Halbreich U, Kocsis JH, Koran L, Davidson J, Rosenbaum J, Harrison W. A placebo-controlled, randomized clinical trial comparing sertraline and imipramine for the treatment of dysthymia. Archives of General Psychiatry 1996; 53:777-784.
14. Vanelle JM, Attar-Levy, Poirier M-F, Bouhassira M, Blin P, Olie J-P. Controlled efficacy study of fluoxetine in dysthymia. British Journal of Psychiatry 1997; 170:345-350.
15. Versiani M, Amrein R, Stabl M and the International Collaborative Study Group. Moclobemide and Imipramine in Chronic Depression (Dysthymia). International Clinical Psychopharmacology (in press).

REFERÊNCIAS ADICIONAIS

1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (3rd edn) (DSM-III). Washington 1980; DC, APA.
2. Tyrer P, Seivewright N, Ferguson B. The general neurotic syndrome: a coaxial diagnosis of anxiety, depression and personality disorder. Acta Psychiatric Scandinavica 1992; 85:201-206.
3. Weissman MM, Leaf PJ, Bruce ML, Florio L. The epidemiology of dysthymia in five communities: rates, risks, comorbidity and treatment. American Journal of Psychiatry 1988; 815-819.
4. Lima MS, Moncrieff J. A comparison of drugs versus placebo for the treatment of dysthymia: a systematic review. In: Oakley-Browne M, Bech P, Churchill R, Gill D, Hazell P, Trivedi M, Wessely S (eds). The Cochrane Library, Issue 3, 1997.
5. Sackett DL, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB. Evidence-based medicine. How to practice and teach EBM. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1997.

Denise Razzouk e Giovanni Torello

Data da última modificação:23/08/00

http://www.priory.com/psych/distimia.htm