NPsychiatry On-line Brazil - Current Issues (3) 08 1998

* Professor Associado- Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da USP-Coordenador do Projesq- Projeto Esquizofrenia- Instituto de Psiquiatria- Hospital das Clínicas-FMUSP

** Aluna do curso de Graduação da Faculdade de Medicina da USP- Bolsista da Fapesp (Iniciação Científica)

Introdução

A dilatação do sistema ventricular cerebral- identificada através de métodos de neuroimagem estrutural -Tomografia Computorizada (TC) ou de Ressonância Magnética Nuclear (RMN)- representa um dos achados mais consistentes associados à esquizofrenia. Em estudo anterior usamos os métodos da metanálise (Elkis et al., 1995) e pudemos verificar que:

• Quando comparados como controles, pacientes com transtornos do humor, apresentam graus significativos de dilatação do sistema ventricular, independentemente do subtipo (uni ou bipolares) (tamanho do efeito =+ 0,44 p<0,001)

• A diferença entre pacientes com esquizofrenia e transtornos do humor é pequena pois, quando comparados, os primeiros apresentam grau discretamente maior (porém significante) de dilatação ventricular do que os últimos (tamanho de efeito = -0,20, p= 0,002)

Posteriormente, pudemos verificar também a presença de atrofia pré- frontal em pacientes com depressão unipolar (Elkis et al., 1996). Concluímos então haver uma ausência de especificidade das alterações cerebrais estruturais na esquizofrenia, uma vez que as mesmas podem também estar presentes nos transtornos de humor. No entanto, apesar de sua inespecificidade, tais achados nos levaram a indagação de seu significado e, especificamente das relações entre alterações cerebrais estruturais e a psicopatologia da esquizofrenia. Neste sentido realizamos uma revisão metanalítica de parte significativa da literatura relativa a tais relações. Este trabalho é pertence a um projeto mais amplo de revisões metanalíticas em psicoses, sendo que uma das autoras (LK) recebe bolsa de iniciação científica da Fapesp para o mesmo. Este trabalho foi apresentado em Fevereiro deste ano no Winter Workshop on Schizophrenia em Davos, Suiça (Kimura et al., 1998)

Sintomas positivos e negativos e suas relações com a patogenia da esquizofrenia

Está bem estabelecido em toda a literatura que, do ponto de vista sintomatológico, a esquizofrenia se caracteriza pela presença de sintomas positivos e negativos (Andreasen et al., 1995). Embora longe das definições originalmente propostas por Jackson, Strauss et al. (1974) propuseram os sintomas da esquizofrenia poderiam ser reduzidos a 3 categorias básicas: positivos, negativos e distúrbios do relacionamento. Os sintomas positivos seriam entendidos como provenientes da exacerbação de certas funções ( ex.: delírios, alucinações) e sintomas negativos determinados pela diminuição de outras funções (embotamento afetivo, avolição). Tal concepção foi, aos poucos, se impondo na literatura, até que Crow (1980) propôs que esquizofrenia seria determinada pela existência de dois diferentes processos patogênicos, processos estes que gerariam duas diferentes síndromes, chamadas por ele de "tipos" :

• Síndrome Positiva ou tipo I: predominância de sintomas positivos ( ex.: delírios, alucinações), melhor reposta a tratamento neuroléptico, hiperatividade dopaminérgica, ausência de alterações cerebrais estruturais (ex.: ventrículos normais).

• Síndrome Negativa ou tipo II: predominância de sintomas negativos (ex.: embotamento afetivo -volitivo), pior resposta ao tratamento, hipoatividade dopaminérgica, presença de alterações cerebrais estruturais (ex.: dilatação ventricular).

Posteriormente, também inspirada na concepção dicotômica dos sintomas, Andreasen e Olsen (1982) propuseram a existência de dois subtipos de esquizofrenia:

• Positiva: predominância dos sintomas positivos sobre os negativos
• Negativa: predominância de sintoma negativos sobre positivos

Tais modelos passaram a representar importantes paradigmas para compreensão da patogenia do transtorno e, para termos uma idéia de sua influência, basta mencionar o fato de que os artigos de Andreasen e Olsen (1982) de Crow (1980) foram denominados Citation Classics pelo Current Contents (Liddle et al., 1994).

No entanto, com o tempo, tais modelos tem sido sistematicamente refutados à luz de novos achados. Por exemplo, em termos de sintomatologia, várias análises fatoriais tem demonstrado não existir simplesmente uma dicotomia mas sim 3 tipos diferentes de sintomas: positivos, negativos e de desorganização (Elkis, 1996). Por outro lado novas evidências obtidas através de métodos de neuroimagem funcional mostraram que tais sintomas não se correlacionam com alterações estruturais mas muito mais com alterações funcionais de certas áreas cerebrais (Liddle et al., 1992)

Relações entre psicopatologia e alterações estruturais cerebrais na esquizofrenia

No que tange especificamente à relação entre sintomas positivos e negativos e alterações cerebrais estruturais, somente uma revisão tradicional da literatura preocupou-se em investigar a relação entre alterações cerebrais e sintomas psicopatológicos na esquizofrenia ( Marks & Luchins, 1990). Nesta revisão os autores apresentaram dados de artigos onde as alterações cerebrais foram observadas na sua maioria através de Tomografia Computorizada (26) ou Ressonância Magnética Nuclear (RMN)(Ventricular Brain Ratio-VBR). A psicopatologia foi avaliada através de escalas como a BPRS, a SANS, a SAPS e a PANSS. Marks e Luchins chegaram às seguintes conclusões

• 28 estudos foram listados . Alguns deles no entanto estavam em duplicata isto é, com dados repetidos em outro estudo

• Em 18 deles havia uma associação entre o aumento de ventrículos e predominância de sintomas negativos sobre os positivos.

• Em 5 estudos tal associação não pode ser estabelecida

• Em 3 estudos tal associação era inversa, isto é, o aumento do sistema ventricular estava associado a uma predominância de fatores negativos.

(lista dos estudos de Marks e Luchins utilizados neste trabalho encontram-se ao final das referências bibliográficas)

Embora as conclusões de Marks e Luchins sejam válidas, elas se baseiam no processo denominado "contagem de votos" e sabemos que tais formas de procedimento têm pouco poder estatístico. De fato, Hedges e Olkim (1985) observaram que este processo só permite a identificação de grandes efeitos, mas não de pequenos efeitos.

O método que permite a identificação do qualquer efeito numa determinada população é a metanálise e, para tal apresentaremos duas metanálises realizadas à partir da revisão de Marks e Luchins. Um estudo mais completo envolvendo, se possível, toda a literatura, através de pesquisa nas bases de dados Medline, PsycLIT, EMBASE encontra-se em andamento e os resultados aqui apresentados devem ser vistos ainda como preliminares. No entanto, supomos que a identificação do tamanho do efeito real das relações entre alterações psicopatológicas e cerebrais estruturais na esquizofrenia permita melhor compreensão dos modelos que há muito servem como paradigmas para compreensão de sua patogênese e que ainda não foram devidamente testados.

Material e Métodos

Foram selecionados aqueles trabalhos que apresentavam dados quantitativos relativos a mensurações padronizadas das alterações cerebrais em neuro- imagem, tais como Ventricular Brain- Ratio (VBR) (Synek & Reuben, 1976), bem como os que forneçam avaliações quantitativas da psicopatologia através de escalas de mensuração (ex: Brief Psychiatric Rating Scale- BPRS; Scale for Assessment of Positive Symptoms -SAPS; Scale for Assessment of Negative Symptoms- SANS, entre outras). Dois avaliadores (LK e LN), independentes, preencheram uma ficha que continha os dados relativos a cada artigo. A metanálise foi realizada usando como unidade o tamanho de efeito (effect size ou "d") que é obtido pela subtração da média do grupo experimental menos a média do grupo de comparação, posteriormente dividida pelo desvios-padrão combinados destes grupos (Cooper & Hedges, 1994). Tradicionalmente um efeito em torno de 0,2 é considerado pequeno, em torno de 0,5 é considerado médio e em torno de 0,8 é considerado grande.

Duas metanálises foram realizadas: metanálise 1 testou a hipótese da associação entre ventrículos normais e sintomas positivos. Neste caso convencionou-se a direção da hipótese como positiva (+) sendo o grupo experimental definido como o de ventrículos normais, e o de comparação definido como o de ventrículos aumentados. A metanálise 2 testou a hipótese da associação de aumento do sistema ventricular e sintomas negativos. Neste caso a direção da hipótese foi, por convenção, definida no sentido inverso ao da metanálise 1 isto é, negativa (-), como o grupo experimental definido como aquele de ventrículos aumentados e o de comparação como o de ventrículos normais. No quadro abaixo apresentamos as fórmulas dos effect size (d) para as metanálises 1 e 2

d 1 : m ventrículos. normais-m ventrículos dilatados

s = desvio- padrão

Análise de Dados

Os tamanhos de efeito e sua integração foram obtidos através do programa DSTAT (Johnson, 1989 ) que permite a obtenção de effect sizes não só á partir de médias e desvios padrão mas, na sua ausência, através de correlações, proporções, teste t, Análise de Variância (F), qui quadrado, etc. Também permite a computação do efeito de variáveis independentes sobre os effect sizes (moderadores de d ) assim com da homogeneidade dos tamanhos de efeito através da estatística Q.

Resultados

Sete estudos foram excluídos pois deles não foi possível extrair os respectivos tamanhos de efeito. Dos restantes 9 foram incluídos na Metanálise 1 cujo resultado global mostrou um tamanho de efeito de 0,21 não significante (p=0,08). Tal resultado foi obtido após a exclusão de um "outlier" , obtendo-se assim homogeneidade na distribuição dos tamanhos de efeito com oito estudos (Q= 8,31, p=0,31). Tais resultados estão na Tabela 1.

Tabela 1

Metanálise 1 - Relação entre sintomas positivos com ventrículos pequenos ou normais

Doze estudos foram incluídos na Metanálise 2. O tamanho de efeito global obtido foi de 0,23 tendo se mostrado significante (p=0,03). A distribuição dos tamanhos de efeito mostrou-se homogênea (Q=19,02 p=0,06)

Metanálise2 - Relação entre sintomas negativos e ventrículos dilatados

Discussão

Este estudo mostra dois aspectos relevantes:

1-Embora revisões qualitativas da literatura sejam importantes e mesmo imprescindíveis, suas conclusões não podem se basear na contagem de votos, isto é, conclusões obtidas confrontando estudos significante contra não significantes. Por outro lado, este procedimento também não permite a quantificação do efeito e, é interessante observar que Marks e Luchins, ao final de sua revisão, perguntam-se a que conclusões poderiam chegar diante da heterogeneidade dos estudos e dos diferentes tamanhos de amostra de cada população. A meta- análise propõe-se elucidar estas questões na medida em que, por exemplo, sabemos que estudos com maior tamanho de amostra tem maior poder de identificar pequenos efeitos. Se examinarmos a fórmula do tamanho de efeito (d) observamos que seu denominador é definido pela combinação dos desvios- padrão dos grupos que estão sendo objeto de comparação. Ora, se nos lembrarmos da fórmula do desvio- padrão (s = Ö S (X-m )² / N) fica portanto implícito que o conceito de tamanho de efeito está intrinsecamente ligado ao de tamanho da amostra. Em outras palavras a obtenção do tamanho de efeito global através da combinação de vários estudos ( que é o objetivo de uma meta- análise) consiste num método que, pela sua própria natureza, toma em consideração os diferentes tamanhos de amostra de cada estudo.

2- As evidências obtidas através das duas meta- análise mostraram que:

• Não há relação entre sintomas positivos e ventrículos normais
• Há relação entre sintomas negativos e ventrículos dilatados. Esta pode ser definida por um efeito pequeno (0,23) porém significante (p=0,03)

Conclusões gerais e Limitações

Embora a revisão de Marks e Luchins contenha a maioria dos trabalhos que relacionaram alterações cerebrais estruturais e psicopatologia, resta ainda a busca de outros que foram publicados após 1990 e que não forram incluídos neste estudo. Tal trabalho está em andamento mas, ao que tudo indica, poucos trabalhos com neuroimagem estrutural foram publicados à partir daquele ano, provavelmente devido a crescente influência dos estudos com neuroimagem funcional que passaram a predominar.

Assim, conclusões mais definitivas deverão ser obtidas em futuro próximo, porém é possível afirmar através do presente estudo que o mesmo fornece argumentos para a refutação da validade dos modelos propostos por Crow e Andreasen, na medida em que não pudemos obter evidências qualquer relação entre tamanho ventricular e sintomas positivos e que a relação entre sintomas negativos e dilatação ventricular embora significante, é pequena.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Trabalhos selecionados para metanálise à partir da revisão de Marks e Luchins (em ordem cronológica)

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