National Institute Mental Health - Paulo Negro - Psychiatry On Line Brazil (2) 03 1997

Part of The International Journal of Psychiatry - ISSN 1359 7620 - A trade mark of Priory Lodge Education Ltd

Psiquiatra doutorando do Clinical Neuroendocrinology branch NIMH / NIH10 - Center Dr., Bldg 10, Rm 2D46 Bethesda.

O Dr. Alan Breier apresentou o seminário acima em 05 de fevereiro, no Centro Clínico do NIH. Descrevo aqui algumas de minhas anotações do seminário. Como ressaltei, nas últimas Notas Ocasionais, o objetivo é apresentar discussões interessantes e oferecer idéias atualizadas sobre distúrbios neuropsiquiátricos e psiquiatria molecular de uma forma informal. O resumo, apesar de baseado na apresentação do Dr.Breier (um importante pesquisador do NIH) é baseado em minhas notas e possíveis inexatidões devem ser consideradas minhas (e, como já disse, conto com a tolerância dos colegas com a informalidade da apresentação).

Cerca de 15% dos esquizofrênicos têm resposta completa a neurolépticos tradicionais. Dos outros 85%, cerca de 70% têm uma resposta parcial, enquanto que 15% são considerados resistentes ao tratamento devido `a ausência de benefícios ou benefícios mínimos com estas medicações. Considerando um risco anual (e cumulativo) de discinesia tardia de cerca de 4,5%, pode-se questionar o uso de neurolépticos tradicionais nos últimos 15%. A má resposta de 85% dos pacientes é bastante frustrante.

Com o uso de antipsicóticos atípicos, tais como clozapina (lançada no mercado norte-americano em 1989), risperidone, olanzapina (lançada recentemente), seroquel e serindole, surgiu a esperança de uma resposta superior. A expectativa (que já vem ocorrendo no mercado norte-americano) é de que estas medicações suplantem o uso dos neurolépticos tradicionais e se convertam em primeira opção no tratamento das psicoses.

A resposta de pacientes refratários à clozapina é particularmente curiosa, já que a clozapina é, dentre estes antipsicóticos, aquele com menor ação em receptores dopaminérgicos D2, tradicionalmente considerados o sítio de ação dos neurolépticos tradicionais. A idéia de que talvez não seja necessário uso de medicamentos dopaminérgicos no tratamento da esquizofrenia é revolucionária e embasa muito do atual trabalho da indústria psicofarmacológica na área.

A clozapina é a medicação que melhor resposta oferece a pacientes refratários (aparentemente a resposta aos demais antipsicóticos atípicos é semelhante a dos neurolépticos tradicionais, a despeito de um perfil de efeitos colaterais bem diferente). A clozapina não causa sintomas extrapiramidais, mesmo em doses bastante altas, ao contrário dos demais antipsicóticos atípicos (risperidone, por exemplo, se comporta de maneira semelhante ao haloperidol em doses maiores do que 6mg/dia). Naturalmente, seu uso é limitado pelos efeitos colaterais e risco de agranulocitose e parte do trabalho da indústria farmacológica envolve a busca de uma droga semelhante, livre de agranulocitose. Mas porque esta resposta particular à clozapina? Diversas teorias foram formuladas (tabela 1), mas não se sabe ao certo a razão disso.

Tabela Algumas teorias sobre a ação da clozapina

Anatomia

Preferência pelo córtex pré-frontal

Baixa atividade em núcleos da base

Neuroquímica

Modulação da função glutamatérgica/NMDA

Aumento de atividade noraadrenérgica

Relação entre atividade 5-HT2 e D2

Preferência por receptores D4

Preferência por receptores 5-HT6 e 5-HT7

Efeitos cumulativos únicos (interação entre diversos sistemas neuroquímicos)

A possibilidade da existência de efeitos cumulativos únicos é uma hipótese interessante, afinal a clozapina é ativa em diversos sistemas diferentes. Melhor que o termo politicamente incorreto "droga suja", a clozapina poderia ser denominada uma "droga rica" devido a este padrão de ação em múltiplos sistemas.

É no receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) que a droga phencyclidina (PCP) age. A PCP é uma substância interessante sob o ponto de vista patofisiológico pois produz uma psicose semelhante a esquizofrenia. (tabela 2). Outros sintomas, não associados à esquizofrenia, também podem ser observados, tais como distorções espaciais e temporais, impulsividade e agressividade. O receptor (ionotrópico) NMDA é bastante complexo e medeia a ação do glutamato (um neurotransmissor excitatório); inclui 5 subunidades (a subunidade NRI inclui 22 exons e o sítio de ligação da PCP -os exons 12 a 16). A PCP se liga dentro do canal iônico do receptor, que permanece fechado.

Tabela	PCP	Anfetamina	LSD
Alucinações Auditivas	++	-	-
Desorganição do Pensamento	+++	+/-	+/-
Sintomas Negativos	+++	+/-	+/-
Prejuízo Cognitivo	+++	+/-	+/-
Delírios	++	+++	++
Alucinações Visuais	+/-	-	+++

O medicamento ketamina, utilizado em anestesia, também atua no receptor NMDA. A ketamina possui uma meia vida curta e é capaz de produzir psicose em indivíduos normais de maneira semelhante à PCP. A "psicose rebote", bem descrita na literatura é uma das complicações do uso da ketamina em adultos (mas não em crianças). Aparentemente, é necessário um córtex pré-frontal íntegro para a medicação causar psicose; existem evidências na literatura de que indivíduos com acidentes vasculares frontais não desenvolveriam psicose com o remédio (de maneira semelhante, as crianças estariam mais protegidas, já que a mielinização das regiões pré-frontais se dá tardiamente).

A ketamina é uma droga ideal para o estudo de psicose induzida em indivíduos normais, já que causa o problema rapidamente mesmo em doses baixas (não anestésicas) e o efeito evanesce cerca de 20 minutos após o uso endovenoso. O NMDA é extensamente distribuído pelo sistema nervoso, mas é encontrado mais densamente no sistema límbico, neocórtex, cíngulo anterior e formação hipocampal. Paradoxalmente, um estudo com PET scan mostra ação bastante focalizada de baixas doses de ketamina, que aumenta atividade pré-frontal em voluntários normais. A atividade pré-frontal se correlacionou com medidas de distúrbio de pensamento, induzido pela substância nestes indivdíduos. É possível que um distúrbio do glutamato leve a desregulação dopaminérgica secundária através de sua participação nas alças neurais córtico-subcorticais (figura 1).

Estudos com PET scan que usaram raclopride também mostram resultados interessantes. Raclopride é um ligante de PET que compete por receptor D2 com alta especificidade, porém não tão alta afinidade. Em outras palavras, a substância pode ser deslocada do receptor se houver mais dopamina presente na fenda sináptica. Estudos com anfetaminas em voluntários normais e primatas não humanos validaram a relação entre quantidade de dopamina extracelular em striatum e diminuição da imagem obtida com raclopride (anfetamina libera mais dopamina na fenda sem bloquear receptores D2 pós-sinápticos e diminui a intensidade da imgem de PET scan produzida pelo raclopride no striatum). Aparentemente, esquizofrênicos (sem uso de neurolépticos) produzem uma liberação de dopamina maior que voluntários normais quando expostos a anfetaminas no paradigma de estudo com raclopride (é possível que os pacientes possam ser divididos em dois subgrupos, um hiper-respondedor e outro não). A diminuição da ligação com o raclopride parece se correlacionar com as variações em sintomas psicóticos observadas no estudo .É possível que a resposta à clozapina envolva um distúrbio das alças cortico-subcorticais e, portanto, da interação glutamatérgica/dopaminérgica.

A clozapina pode produzir aumento de cinco vezes na concetração de NE no plasma (e CSF). Este é um achado bastante reprodutível em estudos na área. Existem evidências de correlação entre sintomas psicóticos medidos pela BPRS (sintomas positivos e sintomas totais) e o aumento de NE no plasma. Não se sabe o porque deste aumento, porém esta é uma área relativamente esquecida na literatura e estudos vem sendo desenvolvidos neste sentido.

Deve ser ressaltado que estudos neuroquímicos vem focando em sinapses normais. Desorganização da citoarquitetura é bem descrita na literatura de esquizofrenia e poderia ocasionar diminuição da força e vitalidade sináptica. O estudo neuroquímico de sinapses em modelos de circuitaria desorganizada poderá trazer informações interessantes sobre os achados neuroquímicos descritos em sinapses normais.