Diretrizes Clínicas para o uso da Clozapina - Ana Cristina Chaves & Itiro Shirakawa

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A Clozapina é um neuroléptico atípico que está em uso em esquizofrenia desde a década de 70. Sua utilização foi suspensa em alguns países por ter causado leucopenia, seguida de morte em oito pacientes na Finlândia em 1975 (NABER & HIPPIUS, 1990).

Em 1990, o Food and Drug Administration nos EUA aprovou o uso da clozapina em pacientes com esquizofrenia refratária, mas com a condição de que houvesse uma monitorização sangüínea para evitar a agranulocitose. A clozapina começou a ser testada no Brasil em estudos abertos a partir de 1970 e foi lançada comercialmente em agosto de 1992 (CHAVES et al, 1993).

Para padronizar a conduta para o uso da clozapina no Programa de Esquizofrenia (PROESQ) do Departamento de Psiquiatria da Universidade Federal de São Paulo e utilizá-la com melhor custo-benefício, realizamos uma revisão da literatura sobre a eficácia da clozapina com a finalidade de verificar quais seriam os pacientes que poderiam receber a medicação, já que é uma droga que pode causar graves efeitos colaterais, além de ter um custo relativamente alto. Para isto selecionamos artigos de revisão de literatura que tivessem utilizado critérios mais objetivos na inclusão dos estudos de eficácia.

Em 1993, realizamos uma revisão sobre a eficácia da clozapina (CHAVES et al, 1993), utilizando um critério objetivo para selecionar os estudos. Esta revisão mostrou que a maioria dos ensaios clínicos que testavam a eficácia eram antigos, não utilizavam um critério operacional para esquizofrenia e que o ensaio clínico mais relevante foi o realizado por KANE et al (1988). Este foi um estudo multicêntrico que testou o uso da clozapina vs clorpromazina em pacientes com esquizofrenia, refratários ao tratamento convencional, que mostrou que a clozapina teve uma eficácia superior a clorpromazina.

Em 1995, CARPENTER et al (1995) publicaram um artigo de revisão sobre a clozapina cujos objetivos foram o de: revisar o que a clozapina faz, quando faz e quando não faz. A idéia dos autores era alcançar um benefício maior, melhorar a seleção de casos, definir o que seria um estudo terapêutico adequado e criar diretrizes para selecionar pacientes para parar de tomar clozapina. Em relação aos efeitos terapêuticos a revisão mostrou que nos estudos controlados, a eficácia da clozapina é igual aos neurolépticos tradicionais tanto nos sintomas positivos e negativos quanto no funcionamento social e que a diferença estaria nos sintomas extrapiramidais. Portanto, a superioridade da clozapina seria mais evidente nos pacientes que não respondem ou respondem parcialmente aos neurolépticos típicos e para aqueles com sérios sintomas extrapiramidais.

Os estudos não controlados mostram uma somatória de benefícios, incluindo qualidade de vida, atingindo um "plateau" em 3-6 meses. A prevenção de recaídas não estaria bem estabelecida em estudos controlados, mas em estudos não controlados são relatadas baixas taxas de rehospitalização em pacientes ambulatoriais.

Os autores, ainda, colocam que deveria ser discutido se a clozapina é eficaz para o tratamento para a Síndrome Avolitiva de Kraepelin e quais seriam os pacientes que passariam a ser responsivos à clozapina após 6-12 meses de terapia.

Com relação à eficácia com os sintomas negativos, os autores concluem que não existem dados suficientes de estudos controlados para avaliar a eficácia da clozapina em sintomas negativos primários, isto é, sintomas como embotamento afetivo, alogia, avolição, e anedonia. Com relação ao retardo na resposta, afirmação que foi baseada principalmente nos resultados de estudos não controlados do Grupo de Cleveland (MELTZER, 1992 ), os autores apontam que existiriam necessidade de estudos mais controlados para justificar o risco e o custo de continuar com o tratamento com clozapina por um tempo mais prolongado.

seriam necessários mais estudos controlados com a clozapina; esta visão é sustentada pela revisão da literatura , que mostrou que mais da metade dos pacientes com resposta inadequada aos neurolépticos se beneficiariam com o uso da clozapina;

em função do custo-benefício deveriam ser triados para a clozapina pacientes que tenham tido boas respostas aos neurolépticos, mas que não queiram continuar com estas drogas devido aos efeitos disfóricos, pacientes com efeitos colaterais graves aos neurolépticos tradicionais, pacientes responsivos parciais e resistentes ao tratamento e que mantenham sintomas positivos e transtorno do pensamento. Os candidatos menos prováveis ao uso da clozapina seriam os pacientes cuja resposta pobre aos neurolépticos seja devido principalmente a sintomas negativos persistentes ou que não tenham benefícios nos primeiros 2-4 meses de tratamento.

Apesar da revisão realizada por CARPENTER et al (1995) ter sido bem feita e ter levantado várias questões em relação ao critérios para utilização da clozapina, não deixa de ser uma revisão com os vieses inerentes a uma revisão não sistematizada da literatura. Uma revisão sistemática da literatura, talvez , pudesse responder algumas das dúvidas levantadas, pois tem os mesmos objetivos gerais de uma pesquisa de revisão, resumir os resultados de uma área de pesquisa particular, estudar como os achados variam de acordo com as características dos estudos revisados, propor aperfeiçoamentos e recomendações e derivar implicações para a política e prática naquele campo de pesquisa. No entanto, difere do método tradicional, tendo como um dos objetivos solucionar os problemas metodológicos existentes neste tipo de pesquisa, isto é, tentar diminuir subjetividade, tanto através de critérios para a pesquisa da literatura como para a inclusão dos estudos selecionados (CHAVES et al, 1995; CHAVES et al, 1997)

WAHLBECK et al (1997), publicaram na Cochrane Library uma revisão sistemática sobre clozapina vs medicação neuroléptica típica para esquizofrenia cujos objetivos foram avaliar a efetividade da clozapina para esquizofrenia em comparação aos neurolépticos convencionais. Foi realizada uma extensa pesquisa da literatura para incluir todos os ensaios clínicos randomizados comparando os dois tipos de tratamento. Os dados foram extraídos por dois revisores independentes e analisados através de uma metanálise. A revisão incluiu 27 estudos, 23 dos quais tinham menos de 13 semanas de duração. Em dezenove estudos selecionados as amostras eram constituídas por pacientes sem um diagnóstico operacional de esquizofrenia. Somente dois estudos foram realizados em pacientes ambulatoriais e em um estudo a amostra era de crianças e adolescentes com esquizofrenia. Os resultados mostraram que não houve diferenças entre os dois tratamentos em relação à taxa de mortalidade e em somente 10 estudos este dado era relatado. Contudo, além dos autores terem utilizado dados heterogêneos, a grande parte destes estudos tinha uma duração pequena e como a agranulocitose pode ocorrer mais tardiamente, este dado pode estar sub dimensionado. Como não foi mencionada a época em que estudos selecionados foram realizados para avaliar este desfecho clínico, existe a possibilidade de terem sido incluídos somente estudos mais recentes, já que vários dos estudos incluídos foram realizados antes de se saber que a clozapina causava agranulocitose, portanto antes de ser instalado o Serviço de Farmacovigilância do Leponex.

A clozapina teve um melhor desempenho em relação às taxas de recaída, contudo somente estudos de duração mais curta com dados homogêneos puderam ser agrupados. No entanto, a importância deste resultado pode estar comprometida pois, o conceito de recaída em esquizofrenia pode variar de estudo para estudo e os autores da revisão não relatam qual foi o conceito utilizado, se foi piora dos sintomas, rehospitalização ou somente o critério utilizado pelos autores de cada estudo. De qualquer forma é díficil falar de recaídas em esquizofrenia em estudos com uma duração tão curta.

Como todos os estudos incluídos para analisar recaídas foram realizados em pacientes hospitalizados, imagina-se que estes pacientes estivessem em um quadro agudo, portanto é difícil achar que estes pacientes tiveram uma melhora tão significativa num período de tempo tão curto e que conseguissem ainda ter uma recaída. Como a prontidão para alta hospitalar foi analisada em 7 estudos de curta duração e um de longa duração e esta análise mostrou que não houve diferenças entre os grupos em relação à alta hospitalar, pode –se suspeitar que o critério de recaída não foi rehospitalização.

A melhora no estado mental favoreceu a clozapina na análise de dados heterogêneos de 9 estudos que utilizaram o escore total do BPRS - Brief Psichiatric Rating Scale (OVERALL et al, 1961). Somente os sintomas negativos foram analisados em relação ao tipo de sintomas através de dados contínuos da SANS - Scale for the Assessement of Negative Symptoms (ANDREASEN, 1982). Foram extraídos dados de três estudos e a análise favoreceu a clozapina, apesar dos revisores acharem que não é possível levar em consideração esta análise, já que a amostra é muito pequena (90 pessoas). Contudo, não fica claro se não foi possível extrair os dados dos sintomas individualmente ou se foi opção dos revisores de não fazer isto. O BPRS tem uma parte que pode ser considerada de sintomas positivos e outra de sintomas negativos e seria interessante se pudessemos saber em quais tipos de sintomas a clozapina age mais. Assim, as dúvidas levantadas por CARPENTER et al (1995) sobre a eficácia da clozapina em pacientes com Síndrome Avolitivade Kraepelin permanecem.

A análise da melhora clínica como foi definida pelos autores mostrou que apesar dos dados serem heterogêneos, a clozapina teve um desempenho melhor em relação aos neurolépticos típicos. Isto pode mostrar que a hipótese levantada pelo Grupo de Cleveland (MELTZER, 1992) possa estar equivocada, isto é, que a clozapina responderia mais tardiamente em alguns pacientes e que seria necessário de pelo menos um período de 6 meses de uso da clozapina para dizer que não houve resposta ao tratamento. Por outro lado, também fica díficil chegar a uma conclusão sobre eficácia com relação a pacientes com diagnóstico mais restrito de esquizofrenia, pois pode ter sido incluído na análise pacientes com quadros psicóticos mais leves ou pacientes sem diagnóstico de esquizofrenia. Para tirar esta dúvida os autores realizaram uma análise de sensibilidade entre estudos com diagnóstico mais restrito (8) vs estudos sem diagnóstico restrito (12) e mostraram que nos dois critérios as taxas de recaídas e de abandono de tratamento dos estudos favoreciam a clozapina. Foi feita também uma comparação entre estudos em pacientes resistentes ao tratamento (4) vs estudos que não tinham esta designação (17), verificando-se que nos pacientes não resistentes, a clozapina preveniu recaídas, melhorou clinicamente e resultou em menos abandono de tratamento. Nos pacientes resistentes ao tratamento, a clozapina não foi diferente dos neurolépticos tradicionais em evitar recaídas e abandono de tratamento, mas foi superior na melhora clínica, pois a diferença da média ponderada no escore total do BPRS foi de 9 pontos, o que provavelmente deve ter uma significância clínica. Estes resultados podem ser considerados expressivos pois os autores incluíram nesta categoria pacientes com esquizofrenia com início na infância, que provavelmente tem um quadro clínico muito grave, e diferente dos pacientes com início mais tardio.

A aceitação da clozapina, medida pelo número de pessoas que abandonaram o tratamento, não foi diferente dos neurolépticos tradicionais em geral . A análise de sensibilidade mostrou que a aceitação da clozapina não é diferente quando comparado a dos neurolépticos mais potentes, mas que é melhor quando comparada neurolépticos menos potentes. Desfechos clínicos mais a longo prazo, como funcionamento social, e qualidade de vida não puderam ser avaliados porque a maioria dos estudos eram de curta duração.

Os resultados desta revisão não contribui de forma significativa para conhecimento sobre o estado de arte da clozapina. Mostra de uma forma mais objetiva que a clozapina é um bom neuroléptico e que é mais eficaz que os neurolépticos tradicionais para tratar esquizofrenia de uma forma mais ampla. No entanto, não elucidou quais os pacientes mereceriam receber clozapina frente aos riscos e aos custos da clozapina. O estudo que tratou de crianças e adolescentes mostrou que metade da amostra desenvolveu problemas sanguíneos. Isto pode indicar que esta população tem maior probabilidade de ter este efeito colateral ou, como a amostra era pequena, pode ter sido um problema relacionado a esta amostra em particular. Outra variável que não foi levada em consideração foi o sexo dos pacientes, já que alguns estudos relatam que as mulheres têm maior tendência de desenvolver leucopenia ou agranulocitose (LIBERMAN e ALVIR, 1992). Além disto, como na maioria dos ensaios clínicos em esquizofrenia há um predomínio de homens (SEEMAN, 1989), deveria ter um relato do número de homens e mulheres analisados e selecionados.

As doses de clozapina utilizadas não foram mencionadas, e não se sabe se os autores consideraram isto como sendo secundário ou não. Portanto questões importantes relacionadas as doses não puderam ser elucidadas, por exemplo, como as doses foram aumentadas, se os estudos chegaram aos mesmos resultados com doses diferentes, qual seria a dose ideal para se tratar um paciente esquizofrênico, qual seria a dose inicial, como seria o escalonamento das doses, qual seria a dose máxima para dizer se houve ou não resposta ao tratamento. Outro aspecto importante é com relação ao tratamento dos efeitos colaterais das drogas. É sabido que vários pacientes abandonam o tratamento com a clozapina devido a sialorréia e sonolência e que algumas estratégias são utilizadas para amenizar estes problemas, e seria interessante saber como foram abordados ou não pelos investigadores estes efeitos colaterais.

Os Guidelines ou diretrizes de tratamentos são outra fonte de literatura que podem ser utilizadas para nortear a normatização da utilização de medicações. Atualmente com o fácil acesso à Internet , vários artigos são disponíveis on-line. The Expert Consensus Guideline Series para o tratamento de esquizofrenia (McEVOY et al, 1997) que reflete as opiniões e as recomendações de experts em esquizofrenia, recomenda o uso de clozapina para os pacientes que não respondem aos neurolépticos convencionais a à risperidona, em pacientes com discinesia tardia persistente com neurolépticos tradicionais e em pacientes que desenvolveram síndrome neuroléptica maligna com neurolépticos tradicionais.

As diretrizes para o tratamento da Associação Psiquiátrica Americana (APA, 1997a; 1997b) indicam clozapina para pacientes que não responderam a pelo menos uma medicação antipsicótica por pelp menos 4 a 6 semanas, pacientes violentos que também não responderam aos neurolépticos tradicionais e pacientes com efeitos colaterais, incluindo discinesia tardia.

No Brasil não foram realizados estudos controlados mas dois estudos abertos mostraram que a clozapina tem um grande impacto na vida da família e do paciente com esquizofrenia (ABREU et al., 1995; SHIRAKAWA & CHAVES, 1996).

Portanto, existem evidências na literatura de que a clozapina é mais eficaz que os neurolépticos típicos em pacientes com esquizofrenia num sentido mais amplo, mas o que pode ser observado pela revisão realizada que não existem estudos controlados para estabelecer critérios clínicos para seleção de pacientes, para padronização da posologia e para a duração e o acompanhamento do tratamento com a clozapina. Frente a isto elaboramos, a seguir, as diretrizes para a utilização da clozapina baseando-se nos dados disponíveis da literatura e em função da experiência clínica com 21 casos de pacientes que não vinham respondendo aos neurolépticos tradicionais e cujo tratamento foi mudado para clozapina.

CRITÉRIOS CLÍNICOS

Diagnóstico de esquizofrenia pelo DSM-IV;

Dois anos de duração da doença;

Ausência de melhora clínica com o uso anterior de dois neurolépticos de classes diferentes (Haloperidol 15-30 mg/dia e doses equivalentes de um neuroléptico de baixa potência);

Ter um familiar que se comprometa por escrito pela realização do acompanhamento hematológico do paciente, segundo as normas de farmacovigilância do Leponex®;

Paciente com boa adesão ao tratamento ambulatorial e que concorde com as normas do sistema de farmacovigilância do Leponex®;

Ter um hematologista cadastrado junto ao sistema de farmacovigilância do Leponex® e que seja responsável pelo acompanhamento dos hemogramas;

Ter um psiquiatra cadastrado junto ao sistema de farmacovigilância do Leponex® e que seja responsável pelo caso.

CRITÉRIOS LABORATORIAIS

Hemograma completo com contagem de plaquetas semanalmente por 18 semanas e a seguir 1 vez/mês.

POSOLOGIA

Não há dose fixa para todos os pacientes;

Suspender gradativamente o neuroléptico anterior com retirada total pelo menos por 24 horas antes de iniciar a clozapina;

Em casos excepcionais o neuroléptico convencional poderá ser retirado durante a primeira semana de introdução da clozapina;

Iniciar com doses de 12,5 mg via oral à noite e aumentar 25 mg a cada 1 ou 2 dias até atingir doses médias de 300-400 mg/dia. As doses maiores devem ser administradas à noite, não ultrapassando 200 mg de uma só vez;

Se não houver melhora em um mês após atingir 300-400 mg/dia, aumentar 50 mg cada 3 a 4 dias até atingir 600 mg dia.

DURAÇÃO

Havendo uma estabilização sintomatológica com melhora do quadro clínico, a critério do psiquiatra responsável, a medicação poderá ser reduzida cuidadosamente para doses mais baixas de manutenção;

Caso haja persistência dos sintomas positivos (alucinações e delírios proeminentes) pode-se associar à clozapina Haloperidol (5-10mg/dia) ou risperidona (2 - 6 mg).

AVALIAÇÃO E ACOMPANHAMENTO

Em caso de convulsão a dose deve ser reduzida e associado ácido valpróico;

Em caso de leucopenia: se leucócitos < 3000/mm3 e/ou neutrófilos < 1500/mm3 e/ou plaquetas < 100.000/mm3, o tratamento deve ser interrompido e o paciente deverá ser monitorizado e encaminhado imediatamente ao hematologista responsável. Estes pacientes não devem voltar a usar clozapina;

No caso de interrupção do tratamento por motivo não hematológico deve-se considerar:

Pacientes que estiveram em tratamento com clozapina por mais de 18 semanas e tenham interrompido o uso do medicamento por mais de 3 dias, mas menos do que 4 semanas, devem fazer o hemograma semanal por mais 6 semanas após a reintrodução da clozapina

Pacientes que interromperam o tratamento por mais de 4 semanas devem voltar ao controle hematológico semanal por 18 semanas após o reinicio do tratamento.

Sempre que possível deve-se evitar a associação com medicamentos que tenham efeito mielossupressor em potencial, como por exemplo a carbamazepina.