Helena B Samaia (1;2), Ricardo P. Moura (1), Homero P. Vallada (3), Jair de Jesus Mari (2), Andrew J.G. Simpson (1) e Ricardo R. Brentani (1).

Correspondência: Dra. Helena B. Samaia/ Instituto Ludwig de Pesquisa ao Câncer/ua Antonio Prudente, 109- 4° andar, tel:2704922.

As doenças humanas apresentam grande variedade de apresentações clínicas, porém podemos dizer que de maneira geral encontramos ataxia cerebelar evoluindo para demência e óbito (PRUSINER, 1993). As encefalopatias humanas podem ser esporádicas, adquiridas ou hereditárias. Dez a quinze por cento das doenças de prion são herdadas sendo que existem mutações descritas no gene do prion associadas com CJD, IFF e GSS familiares. Estas mutações são do tipo autossômicas dominante (PRUSINER,1994). Kuru é a forma mais clássica de doença adquirida e está associado a rituais canibais em tribos da Papua, Nova Guiné, existem relatos de doença adquirida por contaminação de materiais em neurocirurgias ou uso para transplante de tecidos de cadáveres infectados (RIDLEY and BAKER, 1996). A forma esporádica de CJD representa mais de 80% das doenças de prion sendo inexistente antes dos 40 anos de idade.

Em 1996 foi descrita uma nova variante de CJD com início antes dos 40 anos, quadros prolongados apresentando alterações de comportamento e humor como sintomas iniciais, sendo que nove destes dez casos descritos foram inicialmente tratados por psiquiatras. Não foi descrita nenhuma mutação nestes pacientes, porém todos eram homozigotos para metionina, um polimorfismo encontrado no codon 129 que está associado com maior susceptibilidade para as formas esporádicas como adquiridas da doença (BRITTON et al, 1995; TABRIZI et al, 1996; WILL et al, 1996; COLLINGE et al, 1996).

O aumento do número de mutações no gene do prion como também a variedade fenotípica destes quadros aumenta o espectro das doenças de prion (COLLINGE et al, 1990; COLLINGE et al, 1992; POULTER et al, 1992; NITRINI et al, 1997), levantando a hipótese de que alguns quadros psiquiátricos possam na verdade fazer parte deste amplo espectro de doenças de prion (MALLUCI and COLLINGE, 1997), assim decidimos fazer uma análise do gene do prion em pacientes psiquiátricos para procurar possíveis mutações nos mesmos.

Dez pacientes com Esquizofrenia ou Transtorno esquizoafetivo (DSM-III R) e história familiar positiva foram selecionados do Programa de Esquizofrenia - PROESQ da Universidade Federal de São Paulo. O DNA foi extraído a partir de leucócitos de 5 ml do sangue periférico. A amplificação do gene do prion (PRNP) foi feita pela técnica da reação em cadeia da polimerase (PCR).

Após o sequenciamento dos fragmentos de DNA de todos os pacientes observamos que um deles apresentou uma variante no codon 171. Sendo esta a substituição de um A por um G o que resulta na troca de uma Asparagina por uma Serina (N171S). Pudemos observar também que todos os pacientes eram heterozigotos no codon 129 apresentando no mesmo alelo em que observamos a mutação Valina.

Esta paciente de 44 anos sexo feminino apresentava delírios persecutórios e de grandeza, delírios de controle, alucinações auditivas e visuais, ansiedade, comportamento desorganizado e por vezes violento desde os 32 anos de idade. Já havia sido hospitalizada nove vezes sendo que nestas internações concomitantemente ao quadro descrito apresentava episódios depressivos ou de exaltação do humor. Ao exame apresentava embotamento afetivo e referia retraimento social importante. Queixava-se de prejuízo da memória, porém sem alterações do Mini-exame do Estado Mental, ao exame neurológico apresentou quadro de discinesia tardia. A resposta aos tratamentos realizados sempre foi parcial. A família desta paciente apresentava grande prevalência de quadros psiquiátricos e o DNA dos membros vivos já havia sido extraído para um protocolo de genética do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da FMUSP. Este material nos foi cedido para análise do gene do prion. Dos 11 parentes vivos, 5 apresentavam transtorno psiquiátrico e desses, quatro apresentaram a nova variante N171S. Dos seis pacientes sem doença apenas um apresentou a nova variante. A mãe da probando apresentou desde os 35 anos quadro semelhante ao da paciente descrita sendo que evoluiu para quadro demencial com incontinência urinária. O tio da paciente índice apresentou quadro de comportamento violento evoluindo para apatia e demência com dificuldades de marcha. Dos irmãos com N171S um apresentou episódio depressivo maior e outro apresentou delírios e alucinações, sendo internado uma vez. Um dos irmãos apresentou quadro consistente com transtorno bipolar, porém não apresentava a variante N171S.

Para verificar a freqüência da nova variante na população geral realizamos um screening em 50 pacientes provenientes do ambulatório do Hospital do Câncer que já haviam doado sangue para análise de mutações em genes de câncer de cólon. Dos 50 controles investigados, um apresentou a variante N171S, porém como os antecedentes psiquiátricos destes indivíduos não foram analisados não sabemos se o indivíduo com a variante apresentava ou viria a apresentar transtorno psiquiátrico.

Nós descrevemos uma nova mutação no codon 171 (N171S) do gene do prion que parece estar associada com transtornos psiquiátricos evoluindo para um quadro demencial em uma família brasileira (SAMAIA et al, 1997). Todos os membros afetados dessa família que apresentavam a mutação no codon 171 (Serina) também apresentavam heterozigosidade do codon 129 (Met129Val) do gene do prion, sendo que todos apresentavam Valina na posição 129 no mesmo alelo que apresentavam Serina. Talvez a associação dessa heterozigosidade nas posições 129 e 171 seja responsável por uma evolução mais lenta de uma doença prionica com sintomas iniciais predominantemente ou exclusivamente psiquiátricos. De forma semelhante isso foi observado com CJD e FFI, onde a heterozigosidade do codon 129 acarreta um retardo no aparecimento dos sintomas e consequentemente em um curso mais prolongado da doença em pacientes com mutação no codon 178 (DLOUGY et al, 1992; COLLINGE et al, 1991). Além disso a relação entre uma mutação e um polimorfismo pode ser tão importante quanto a que se nota no codon 129 onde dependendo da homozigosidade para Valina ou Metionina pode-se encontrar CJD ou IFF em pacientes que apresentam mutação no codon 178 (MONARI etal, 1994; GOLDFARB et al, 1992).

Estudos de ligação e associação alélica são necessários para confirmar esses achados preliminares.

As doenças do príon podem ocorrer tanto em animais como nos homens como relata a Dra. Helena e o interessante é que a partícula proteica priônica (é denominada de PrP-c) é uma proteína de membrana e se expressa em neurônios, principalmente do hipocampo e cerebelo têm função desconhecida, mas uma hipótese é que esteja relacionada à regulação do GABA (Samaia, 1998). As doenças do príon parecem ocorrer quando a proteína priônica celular (PrP-c) sofre alterações da sua conformação e se torna insolúvel, sendo denominada de proteína priônica infectante (PrP-sc). Esta forma insolúvel é pouco metabolizada, acumulando-se e levando a alterações celulares (Samaia, 1998). A mudança de conformação pode ocorrer de três formas como relata a Dra Samaia – espontânea, cujo mecanismo é desconhecido e são casos esporádicos da doença; adquiridas ou transmissíveis como no Kuru ou contaminação e podem ser herdadas, isto é mutações no gene do príon produzem proteínas instáveis que mudam sua conformação (Samaia, 1998).

Este é um estudo tentando associar transtornos psicóticos com mutações herdadas do príon. Num paciente dos 10 selecionados foi encontrado uma substituição de nucleotídeo no codon 171(N171S) da molécula do príon. Foram investigados onze membros da família – cinco apresentavam a mutação e destes quatro apresentavam transtorno psiquiátrico. Este achado sugere que as doenças do príon hereditárias podem apresentar transtornos psicóticos como sintomas iniciais e que a distribuição nessa família é consistente com uma herança do tipo autossômica dominante com penetrância incompleta e variabilidade de expressão.

Este é um estudo original, pois descreveu uma mutação nova do gene do príon que pode estar associado a transtornos psiquiátricos atípicos. Os estudos genéticos em psiquiatria têm utilizado cada vez na tentativa de desvendar os genes responsáveis e cada vez mais são utilizados técnicas mais sofisticadas como a análise de "linkage" de famílias cujos membros tem uma alta frequência de transtornos psiquiátricos. Estudos tradicionais familiares, de gêmeos e de adoção tem sido abandonados e o grande esforço atual é localizar o gene ou genes específicos para determinada doença. Contudo, apesar de se saber a importância da hereditariedade no desenvolvimento das doenças e do esforço dos pesquisadores, os transtornos psiquiátricos ainda são um desafio para os geneticistas. Portanto, os achados deste estudo tem uma valor inestimável, tanto para o conhecimento atual em psiquiatria, apesar da autora apontar que mais estudos são necessários para confirmar estes achados preliminares.

BIBLIOGRAFIA

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