Tuttavia presentano una serie di effetti collaterali indesiderati che il clinico deve conoscere e saper gestire per garantire al paziente il migliore trattamento disponibile nel breve e nel lungo termine.

L’ incontro odierno rappresenta un’ occasione di aggiornamento e di dibattito sulle attuali conoscenze nel campo della sicurezza e tollerabilità degli antipsicotici e sulle indicazioni relative alla loro gestione nella pratica clinica quotidiana.

La principale azione dei farmaci antipsicotici (sia di prima sia di seconda generazione) è bloccare i recettori D2 delle quattro Vie Dopaminergiche (Mesocorticale, Mesolimbica, Tuberoinfundibolare, Nigrostriatale).

I Tipici, bloccando la Via Mesolimbica, hanno azione sulla sintomatologia positiva della schizofrenia; bloccando le altre vie, provocano EPS, aggravamento della sintomatologia negativa e iperprolattinemia.

Gli Atipici oltre ad agire sui recettori D2 bloccano anche i recettori serotoninergici; ciò comporta un’ efficacia analoga ai tipici sui sintomi positivi e il vantaggio di minori EPS.

La differenza tra AP di prima e seconda generazione è l’ occupazione recettoriale. La dose terapeutica degli AP di II generazione è più bassa rispetto agli AP di I generazione, per cui l’ occupazione recettoriale è inferiore all’ 80%, soglia di comparsa degli EPS.

Gli effetti collaterali possono essere divisi in due classi temporali: precoci e tardivi.

La Rabbit Syndrome, descritta da Villeneuve nel ’72, e spesso confusa con la discinesia tardiva, è caratterizzata da movimenti ritmici e rapidi delle labbra secondo l’ asse verticale non rotatori e lenti come nella D.T., che mimano i movimenti di masticazione del coniglio, con assenza dei movimenti della lingua. E’ causata da iperattività dei neuroni colinergici spinosi di medie dimensioni dello striato. Il suo trattamento è una diminuzione dei dosaggi degli AP e/o anticolinergici.

La Discinesia Tardiva, può essere definita secondo la classificazione di Schoder e Kane, basata su scale di valutazione a punteggi: almeno 3 mesi di esposizione al farmaco con un punteggio di almeno 3 in una parte del corpo e 2 in due parti del corpo.

La prevalenza media in Italia dei pazienti esposti ad AP tradizionali è circa del 19%, mentre la prevalenza media negli studi internazionale è maggiore del 24%.

Circa il 30% delle D.T. è persistente anche dopo la sospensione degli AP; tutt’ oggi non sono presenti farmaci capaci di controllare sensibilmente i sintomi discinetici per cui l’ unica soluzione è uno switching ad AP di nuova generazione.

Come precedentemente detto, il rischio di comparsa di EPS con AP di II gen. è diminuito ma non azzerato; anzi diversi studi hanno evidenziato un incremento del rischio di EPS in pazienti trattati con una politerapia di AP di II gen.

Un altro effetto collaterale, non frequente ma grave, è la Sindrome Maligna, la cui incidenza è dello 0,2-2,4% con AP tradizionali. Il suo tasso di mortalità è del 15-45%.

Esiste una soggettività individuale alla comparsa degli EPS sia di tipo genetico sia legata al vissuto soggettivo.

L’associazione tre l’innalzamento della prolattina (PRL) e l’uso di farmaci AP è ben conosciuta da molti anni. L’iperprolattinemia occorre frequentemente con l’utilizzo degli AP convenzionali e di alcuni atipici, come risperidone e amilsulpiride, ma abbastanza raramente con gli altri atipici. Nella letteratura anglosassone si usano i termini di "prolactin-sparing e di prolactin-raising antipshycotic agent" : fanno parte della prima classe i neurolettici tradizionali e il risperidone; appartengono alla seconda clozapina, olanzapina, quetiapina, aripiprazolo e ziprasidone.

I farmaci AP possono indurre innalzamento della PRL attraverso il blocco dei recettori D2 della via tuberoinfundibolare e questo determina una riduzione dell’azione inibitoria tonica della dopamina sulle cellule lattotrope dell’adenoipofisi provocando la sintesi e il rilascio in circolo della PRL.

La sintomatologia legata all’iperprolattinemia può essere indotta con effetto diretto della PRL sugli organi bersaglio ma anche come un effetto indiretto, legato all’ipogonadismo indotto dall’interferenza della PRL sul normale funzionamento dell’asse ipotalamo ipofisi gonadi.

I gruppi maggiormente a rischio sono le donne in età fertile, donne in puerperio, ragazzi e adolescenti.

La PRL ha un ruolo importante nella regolazione del peso: incrementa l’appetito, favorisce lo stoccaggio dei grassi, riduce gli steroidi gonadici e ha effetti diretti sull’ipotalamo modificando i rapporti E2/T nei nuclei ventromediale e paravetricolare con conseguente alterazione dei centri del controllo dell’appetito cerebrale

Inoltre l’iperprolattinemia favorisce l’instaurarsi di insulinoresistenza e l’innalzamento dei livelli sierici di insulina. Queste alterazioni promuovono i depositi di grasso.

Altra conseguenza importante dell’iperprolattinemia è una riduzione della densità ossea causata da una riduzione dei livelli di estrogeni, alterazione dei livelli di androgeni e per effetto diretto sulla matrice ossea. Il processo di riduzione di BMD si presenta prevalentemente in pazienti esposti in media a otto anni di iperprolattinemia.

Altri fattori di rischio per l’osteoporosi sono fumo, alcol, polidipsia, carenze vitaminiche: tutte situazioni generalmente presenti in pazienti schizofrenici.

Infine, alcuni studi associano l’iperprolattinemia a un rischio oncologico:

• l’uso di AP antagonisti dei recettori per la dopamina è stato associato ad incremento seppur lieve di Ca mammario (Wang 2002)
• alti livelli di prolattina possono incrementare il rischio di progressione del Ca mammario, mentre l’aumento del rischio di induzione appare poco probabile (Kabuto 2000, Hankinson et al.,1999)
• una piccola percentuale di Ca mammari sono prolattino-sensibili ed è prudente quindi non proporre AP prolactin raising in pazienti con anamnesi positiva per Ca mammario (Haddad 2004)
• è plausibile che l’iperprolattinemia indotta da AP prolactin raising si associ a maggior rischio di Ca endometriale (Yamazawa 2003).

Per la diagnosi di iperprolattinemia da AP bisogna considerare:

• l’uso di AP prolactin raising (tipici, amisulpiride, risperidone)
• innalzamento della PRL strettamente correlato temporalmente con l’inizio della terapia con AP o con aumento del dosaggio
• assenza di segni o sintomi legati a lesioni occupanti spazio
• PRL < 80 mcg/mL
• altri test di laboratorio normali
• alla sospensione dell’ AP o dopo switch con AP prolactin-sparing, riduzione dei livelli di PRL.

In conclusione, la gestione dell’ iperprolattinemia indotta dagli AP, da parte dello psichiatra, dovrebbe essere valutata per il singolo paziente e prevede varie opzioni: dalla possibile riduzione del dosaggio del farmaco, allo switch con AP che meno si associano ad iperprolattinemia, alla prescrizione di farmaci agonisti della prolattina, quali bromocriptina e cabergolina.

Da oltre quarant’anni sono stati segnalati casi di aritmia grave e morte improvvisa associati all’impiego di AP I gen. Il meccanismo fisiopatologico alla base di tali eventi, comune a molti altri farmaci appartenenti a classi diverse, consiste nel blocco dei canali del potassio e del calcio con conseguente alterazione della ripolarizzazione ventricolare. Una ritardata ripolarizzazione incrementa a sua volta il rischio di insorgenza di aritmie ventricolari quali la torsione di punta (TdP) e la fibrillazione, che possono condurre ad arresto cardiaco e morte improvvisa. Il prolungamento dell’intervallo QT, corretto per la frequenza cardiaca QTc, rappresenta attualmente il principale marker surrogato di rischio per TdP.

Tutti i farmaci che prolungano QT bloccano in modo dose dipendente i Rapid Deleyed Rectifier Channel (Ikr), codificati dal gene HERG (Human Ether-à-go-go Related Channel), che hanno un sito di legame aspecifico. Il blocco di HERG con conseguente QT lungo, non è sempre proporzionale al rischio di indurre TdP, che dipende anche da:

• meccanismi intrinseci noti: blocco del canale del sodio e del calcio
• fattori intrinseci non noti (es. amiodarone induce TdP con frequenza relativamente ridotta)
• fattori di rischio legati al paziente o alla terapia.

Comunque il meccanismo finale che lega il QT lungo alla TdP non è noto.

L’insorgenza di TdP è correlata alla concomitanza di altri fattori di rischio quali:

• sesso femminile
• cardiopatie
• ipokaliemia, ipomagnesemia,ipocalcemia
• aumentato dosaggio o diminuito metabolismo del farmaco
• interazioni farmacocinetiche del farmaco (CYP 450)
• interazioni farmacodinamiche del farmaco (aumento del QT)
• bradicardia.

Le conoscenze disponibili, derivanti da studi epidemiologici e di post-marketing surveillance indicano tioridazina, pimozide e droperidolo come i composti più a rischio di torsione di punta. Più recentemente si è posto il problema se anche gli antipsicotici di II gen. possano indurre un prolungamento del QT e se ciò comporti un rischio potenziale di TdP e morte improvvisa. I pochi studi controllati suggeriscono che anche questi ultimi possano indurre, con importanti differenze tra i singoli composti, un prolungamento del QT. La rilevanza clinica di tali fenomeni non è però accertata da importanti studi epidemiologici.

Recentemente l’AIFA ha modificato la scheda tecnica informativa di molti farmaci di I e II gen. per ciò che riguarda gli aspetti di sicurezza cardiaca, introducendo alcune controindicazioni, avvertenze speciali e precauzioni d’uso; in particolare per aloperidolo, droperidolo e pimozide esistono controindicazioni specifiche per condizioni cliniche definite.

Inoltre, secondo scheda tecnica EMEA, anche olanzapina e aripiprazolo, devo essere utilizzati con cautela in pazienti con malattia cardiovascolare nota e se prescritti con altri farmaci in grado di prolungare QT.

In conseguenza a quanto detto, riveste fondamentale importanza, prima del trattamento con AP, lo screening del rischio cardiovascolare, basato su:

1. anamnesi individuale e familiare
2. pregresse lipotimie e sincopi
3. sindrome del QT lungo familiare o morti improvvise
4. uso di farmaci che prolungano il QT o inibiscono isoenzimi CYP-450 di rilevanza specifica.

A tutti i pazienti positivi ad uno dei punti citati deve essere fatto ECG ed elettroliti plasmatici; in caso di positività a due punti deve essere richiesta la consulenza cardiologia.

Il rischio di insorgenza di diabete tipo2 dopo somministrazione prolungata di AP in pazienti schizofrenici è un evento oggi ben conosciuto e documentato da una serie di studi epidemiologici e di farmaco sorveglianza.

Tutte le guidelines internazionali, infatti, sono d’ accordo nel raccomandare nei pazienti psicotici con diagnosi di schizofrenia in trattamento prolungato con AP, sia di prima sia di seconda generazione, un monitoraggio regolare della glicemia.

Queste raccomandazioni sono particolarmente importanti nei pazienti a rischio per questa patologia. Fra questi si includono gli anziani, pazienti in trattamento con farmaci "diabetogeni" (cortisonici), quelli di origine afroamericana, persone con familiarità, quelli con intolleranza al glucosio e pazienti schizofrenici. La schizofrenia è di fatto oggi considerata uno dei fattori di rischio per il diabete di tipo2 indipendentemente dall’ assunzione di AP. La prevalenza di questa forma di diabete è risultata di gran lunga superiore (circa il doppio) a quella della popolazione generale in diversi studi a livello internazionale.

Allo stato attuale tutti gli AP sono considerati a rischio di indurre diabete tipo2 nei pz schizofrenici, sebbene più segnalazioni siano state effettuate per olanzapina e clozapina. Gli studi effettuati fin ora presentano, peraltro, una serie di problemi metodologici nella raccolta dati, che ne rendono spesso problematica l’interpretazione dei dati ottenuti. Nei casi in cui un pz schizofrenico manifesti un’alterazione della glicemia durante uso di farmaci AP, è necessario effettuare una consulenza diabetologica e valutare attentamente nel singolo caso i rischi e i benefici del trattamento in corso.

Il relatore analizza i dati emergenti da una recente revisione della letteratura sul rischio di aumento ponderale in pz esposti a tp farmacologia a lungo termine (un anno ed oltre) con AP atipici.

L’articolo di revisione che viene discusso ha previsto il seguente criterio principale di documentazione: una ricerca elettronica condotta su differenti databases (Medline, EMBASES) che ha coperto un periodo di tempo relativo agli ultimi quarantanni.

Gli studi selezionati sono stati analisi critiche della letteratura, review-articoli, meta-analisi, studi prospettici/retrospettivi, trials in doppio cieco, randomizzati e controllati, ma anche studi in aperto non controllati, naturalistici, case-reports che hanno analizzato l’incidenza di aumento ponderale dopo almeno un anno di tp con AP atipici.

Nonostante la grande rilevanza clinica dell’argomento, la maggioranza degli studi ha evidenziato rilevanti limiti metodologici. Numerosi trials clinici erano rappresentati da analisi retrospettive; in queste, una percentuale di pz era stata trattata in concomitanza con altri farmaci psicotropi, anch’essi associati a rischio di aumento ponderale. Gran parte dei risultati inoltre, sono stati ottenuti in studi condotti a dosi variabili di AP atipico; pertanto, l’eventuale relazione tra dose media quotidiana e rischio di aumento ponderale non è stata esplorata adeguatamente. Per di più, in un gran numero di reports la dose media di AP atipico era inferiore a quella usata nella pratica clinica. Infine, l’aumento ponderale è stato valutato con metodologie eterogenee.

Le informazioni emergenti evidenziano in ogni caso, marcate differenze tra breve e lungo termine nel rischio di aumento ponderale associato all’utilizzo di AP atipici. Il definito ordine di rischio dimostrato in studi a breve termine (CLO>OLA>QUE>RIS>AMI>ARI>ZIP) non sembra essere confermato da dati a lungo termine. Questi, infatti, sembrano suggerire che, a parte per clozapina e ziprasidone, tutti gli altri agenti di questa classe non sembrano presentare sostanziali differenze nel determinare aumento ponderale a lungo termine. La differenza di risultati riscontrata tra breve e lungo termine può essere dovuta a una complessa serie di fattori che si sovrappongono: questi sono sia farmaco-specifici (attività recettoriale relativa, tempo di raggiungimento di un eventuale plateau di aumento di peso, eventuale correlazione tra dose e aumento ponderale) che paziente-specifici (vulnerabilità genetica, sesso, età, BMI e peso corporeo prima di iniziare la terapia antipsicotica, diagnosi psichiatrica, stili personali di vita).

Pertanto, l’analisi dell’impatto di ogni singolo fattore nel contribuire all’aumento ponderale indotto da terapie croniche con AP atipici rappresenta una delle sfide più significative che la ricerca farmacologia dovrà affrontare nel prossimo futuro.