RIASSUNTO:
I farmaci antidepressivi, estremamente eterogenei per struttura chimica e meccanismo d'azione, sono indicati nel trattamento di un vasto ambito di condizioni psichiche. Queste sostanze possono determinare effetti collaterali, o secondari, che solitamente precedono l'effetto terapeutico o principale. Vengono descritte manifestazioni collaterali principalmente a carico di: apparato digerente, apparato cadiocircolatorio, apparato genitourinario e sistema nervoso.
Oltre ad una corretta scelta del tipo di farmaco, delle dosi e della modalita' di somministrazione, Ë di fondamentale importanza che il medico fornisca al paziente, ed eventualmente ai suoi familiari, informazioni chiare e complete sui possibili effetti collaterali, al fine di instaurare una valida relazione medico-paziente ed evitare precoci interruzioni della terapia prescritta.

SUMMARY:
Antidepressants are an extremely heterogeneous drug class used for the treatment of a wide sphere of psychiatric disorders. These substances may cause side effects that usually precede therapeutic effect. Digestive, cardiovascular, genito-urinary and nervous are antidepressants' main side effects.
Besides a correct choice of the antidepressant's dosage and format, it's very important to inform the patient and, in case, his family, about probable side effects, in order to set a good relationship between doctor and patient and to avoid a premature interruption of the prescribed therapy.

Il trattamento terapeutico dei pazienti affetti da Disturbi dell'Umore e/o Disturbi d'Ansia si fonda comunemente sull'impiego di farmaci antidepressivi .
Queste sostanze consistono in una lunga serie di derivati tra loro eterogenei quanto a s5truttura chimico molecolare, destino metabolico cui vanno incontro nell'organismo e tipo di effetti biochimici e clinici indotti dalla loro somministrazione.
Le manifestazioni cliniche degli antidepressivi, come del resto quelle di qualsiasi altro farmaco (compreso lo stesso placebo), comprendono sia l'effetto terapeutico o principale, che rappresenta l'obiettivo del trattamento, sia effetti collaterali o secondari che in genere precedono l'insorgenza della risposta terapeutica e si attenuano fino a scomparire per il rapido intervento di meccanismi di adattamento recettoriale.
A seconda dei casi, gli effetti collaterali degli antidepressivi potranno risultare insignificanti e quindi trascurabili dal punto di vista clinico, oppure utili per un piu' tempestivo controllo di determinate manifestazioni del disturbo (ad esempio gli effetti sedativo ed ipnoinducente indotti dal farmaco nel paziente depresso, ansioso ed insonne) oppure, infine, indesiderati perche' dannosi o semplicemente fastidiosi e comunque tali da compromettere la regolare assunzione del farmaco ("compliance") e quindi il successo della terapia .
La natura, la gravita' e la durata degli effetti collaterali degli antidepressivi dipendono da molteplici fattori relativi al paziente, al farmaco, al medico, al tipo di rapporto medico-paziente ed all'ambiente in cui il trattamento farmacoterapeutico viene posto in atto.
Ovviamente al medico sono richieste l'abilita' e la competenza necessarie perche'' l'impiego di un determinato antidepressivo risulti sicuro ("primum non nocere") e, quindi, clinicamente efficace.
Il raggiungimento di tale obiettivo passa attraverso la personalizzazione della scelta del tipo di farmaco, delle dosi, delle modalita' di somministrazione e, al tempo stesso, attraverso una corretta impostazione e conduzione del rapporto medico-paziente.
Il necessario rapporto di fiducia e collaborazione tra il paziente ed il terapeuta si sviluppa e si consolida se vengono preliminarmente fornite chiare e complete informazioni circa il tipo, l'entita', il significato ed il carattere transitorio degli effetti collaterali che possono emergere durante la fase iniziale del trattamento e persistere fino alla comparsa della risposta terapeutica.

FARMACI ANTIDEPRESSIVI

A partire dal 1958, anno della scoperta casuale degli effetti sul tono dell'umore dell'Imipramina e dell'Iproniazide, farmaci capostipiti rispettivamente della classe degli antidepressivi triciclici e di quella degli inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO), sono stati adottati nella prassi psichiatrica numerose altre sostanze che si sono rivelate efficaci per il trattamento dei disturbi depressivi e d'ansia (disturbi fobici, disturbi da attacchi di panico, disturbo ossessivo compulsivo, disturbi della condotta alimentare, ecc).
L'eterogeneita' delle sostanze oggi disponibili e' tale per cui risulta problematica una loro soddisfacente classificazione:

A) Inibitori del reuptake delle monoamine

I) Non selettivi

a) Triciclici :amine terziarie (Imipramina, Clorimipramina, Amitriptilina, Trimipramina)
:amine secondarie (Nortriptilina, Desipramina)
b) Non Triciclici: Inibitori del "Reuptake" della Serotonina e della Noradrenalina SNRI (Venlafaxina)
II) Selettivi (Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina, Citalopram,ecc.)

B) Farmaci che con meccanismo differente potenziano la trasmissione:

-Noradrenergica (Maprotilina, Mianserina, ecc...)
-Serotoninergica (Trazodone, Nefazodone, ecc...)
-Dopaminergica (Amineptina, Minaprina, ecc...)

C) Altri farmaci:

S-adenosil metionina, Folati, Sali di Litio, Rubidio, 5-Idrossi Triptofano

D) Inibitori delle monoaminoossidasi IMAO o Anti MAO

I) Classici, non selettivi e ad azione irreversibile (Fenelzina, Tranilcipromina, Iproniazide, ecc...)

II) Selettivi e Reversibili

a) IMAO di tipo B (Deprenile o Selegilina)
b) IMAO di tipo A (Moclobemide, Brofaromina, Toloxatone)

Gli effetti collaterali (e terapeutici) degli antidepressivi, sono entro certi limiti correlati con gli effetti provocati dal farmaco a livello neurotrasmettitoriale e recettoriale:

Effetti neurotrasmettitoriali e recettoriali degli antidepressivi:
-Blocco dei recettori per:
l'acetilcolina
l'istamina
la noradrenalina la serotonina

-Inibizione del "reuptake" della noradrenalina e/o dopamina

-Attivazione della liberazione ("release") della noradrenalina o dopamina o serotonina

-Riduzione della sensibilita' e del numero di determinati recettori (alfa1, alfa2 e beta per la noradrenalina, recettori D2 per la dopamina, sottotipi recettoriali per la serotonina, ecc....)

-Inibizione delle monoaminoossidasi "A e B","A","B"

Questi effetti variano a seconda delle fasi del trattamento e a seconda de tipo di farmaco: ogni derivato pertanto presenta un suo particolare profilo farmacodinamico dal quale in larga misura dipende il suo profilo clinico, vale a dire il tipo di manifestazioni terapeutiche e collaterali provocate dalla sua somministrazione.

Gli effetti degli antidepressivi concernono differenti organi sistemi ed apparati:

-Effetti a carico dell'apparato digerente.
Soprattutto i derivati piu' capaci di effetti anticolinergici (triciclici a struttura aminica terziaria e, meno facilmente, triciclici a struttura aminica secondaria ed IMAO non reversibili e non selettivi), possono provocare secchezza della bocca e delle fauci (con rischio di stomatiti e carie dentaria) per cui sono utili l'assunzione di liquidi, l'impiego di chewing gum senza zucchero e/o di preparati di saliva artificiale. In rari casi possono verificarsi inoltre difficolta' di deglutizione e/o esofagiti.
A livello gastrico possono essere lamentati senso di ripienezza, difficolta' digestiva, bruciori, nausea e talora vomito (piu' frequenti con i farmaci piu' potenti nell'attivare la trasmissione mediata da Serotonina, farmaci responsabili spesso anche di diarrea); a livello intestinale, invece, stitichezza (che puo' risultare problematica nei soggetti affetti da emorroidi, ragadi ecc... e nei pazienti anziani o comunque predisposti per rischio di ileo paralitico). In tali casi occorre che il paziente assuma maggiori quantita' di liquidi di sostanze alimentari ricche di fibre e lassativi.
Questi effetti, legati all'attivita' anticolinergica degli antidepressivi, possono essere attenuati dalla somministrazione di Betanecolo.
A livello epatico gli antidepressivi, in genere, possono provocare un transitorio ed irrilevante aumento delle transaminasi; gli IMAO ad azione irreversibile e non selettiva possono essere responsabili di epatotossicita' ( talora con ittero epatocellulare).

-Effetti a carico del sistema cardiocircolatorio

Gli antidepressivi triciclici (soprattutto quelli a struttura aminica terziaria) e gli IMAO ad azione irreversibile e non selettiva, possono facilmente indurre ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica (con rischio di cadute e traumi particolarmente negli anziani) e crisi di tachicardia. I farmaci SSRI, invece, possono provocare bradicardia mentre quelli SNRI, come la Venlafaxina, possono indurre un pur modesto aumento della pressione arteriosa.
Gravi e rischiose crisi ipertensive (talora fatali) possono essere provocate dagli IMAO ad azione irreversibile e non selettiva quando questi farmaci vengano erroneamente utilizzati. Il loro impiego presuppone infatti che il paziente non assuma bevande (vino, birra, alcolici, te', caffe',) alimenti (yogurt formaggi fermentati, cacciagione, cibi non ben conservati, interiora di pollo, cibi preparati con lievito di birra, legumi) o medicamenti (anestetici, vasocostrittori, analgesici, altri antidepressivi ecc...) che potranno essere nuovamente assunti dopo un periodo di almeno 15 giorni dalla sospensione del trattamento con IMAO. Questi ultimi inoltre possono essere prescritti solo dopo 7-10 giorni dalla interruzione di antidepressivi triciclici e non prima che siano trascorsi 30 giorni dall'assunzione dell'ultima dose di Fluoxetina. Questo farmaco infatti, al pari degli altri SSRI, interagisce pericolosamente con gli IMAO determinando una sindrome serotoninergica con alterazioni psichiche quali eccitamento ipomaniacale, irrequietezza, mioclono, iperreflessia, ipersudorazione, brividi, diarrea, febbre, tremori e disturbi della coordinazione motoria (Strenbach H; 1991).
Gli antidepressivi triciclici (soprattutto la amine terziarie) possono provocare alterazioni del tracciato elettrocardiografico (ECG) con un aumento della durata degli intervalli PR, QRS e QT. Questi farmaci, quindi, vanno impiegati con cautela nei soggetti che presentano disturbi della conduzione del miocardio. Piu' in particolare, nei soggetti depressi cardiopatici con disturbi di conduzione di lieve entita', quali il blocco atrioventricolare (BA-V) di secondo grado tipo Mobitz 1, blocco di branca destro, emiblocco anteriore sinistro, gli antidepressivi triciclici vanno impiegati con grande prudenza e con regolari controlli ECG. In caso di BA-V piu' grave, quale il BA-V di secondo grado tipo Mobitz 2, l'impiego dei triciclici è assolutamente controindicato.
Nei soggetti cardiopatici risultano più sicuri gli anti-MAO e gli SSRI (Glassman, 1993).

-Effetti a carico dell'apparato genitourinario

Gli antidepressivi triciclici possono provocare difficolta' nella minzione, ritenzione urinaria ed un aggravamento di un'eventuale ipertrofia prostatica (nei pazienti affetti da questo disturbo gli antidepressivi triciclici, come tutti i farmaci con azione anticolinergica, sono assolutamente controindicati).
Altri effetti collaterali consistono in disturbi sessuali quali riduzione della libido, disturbi dell'erezione, anorgasmia, alterazioni dell'eiaculazione (che puo' essere talora ritardata od assente, talora dolorosa o retrograda), priapismo (in soggetti in trattamento con Trazodone). Ulteriori manifestazioni consistono in iperprolattinemia, disturbi del ciclo mestruale fino all'amenorrea, galattorrea, ginecomastia: Questi ed altri effetti endocrini e metabolici (soprattutto a carico del metabolismo degli zuccheri, nonche' l'effetto di "craving" per i carboidrati), sono responsabili dell'aumento di peso corporeo indotto dalla maggior parte dei farmaci antidepressivi.

- effetti collaterali a carico del sistema nervoso

Altri importanti effetti collaterali riguardano il sistema nervoso e comprendono manifestazioni neurologiche e psichiche.

- Effetti collaterali neurologici.

Gli antidepressivi (soprattutto gli IMAO) possono, sia pur raramente, provocare disturbi della sensibilita' (parestesie) conseguenti a neuropatie che verosimilmente dipendono da carenza di piridossalfosfato.
Altri effetti collaterali sono tremore a scosse fini, acatisia (impossibilità a mantenere oltre un breve lasso di tempo una determinata posizione per un incoercibile bisogno di muoversi) ed in altri sintomi extra piramidali che richiamano il Morbo di Parkinson. Queste manifestazioni, piu' comunemente indotte dai farmaci neurolettici, possono talora verificarsi anche a seguito di somministrazione di antidepressivi e, in particolare, dei derivati SSRI.
Altri effetti neurologici degli antidepressivi consistono nelle mioclonie e nelle crisi epilettiche che si possono verificare in soggetti predisposti per l'abbassamento della soglia convulsivante provocato da tali farmaci. Il rischio di crisi e' massimo nel caso della Maprotilina, minimo in quello della Viloxazina e dei derivati SSRI
Infine, gli antidepressivi provocano facilmente astenia e, talora, sedazione eccessiva, rallentamento psicomotorio, disturbi della coordinazione motoria e cefalea.

- Effetti collaterali psichici

Astenia, sedazione, rallentamento psicomotorio, sonnolenza o, viceversa, ansia, irrequietezza psicomotoria, irritabilita', insonnia e peggioramento dei sintomi deliranti ed allucinatori in pazienti psicotici, sono manifestazioni collaterali che possono facilmente verificarsi durante la fase iniziale del trattamento con antidepressivi. Con riferimento a tali effetti, in passato si e' tentato di caratterizzare i vari farmaci antidepressivi in derivati ad azione prevalentemente sedativa (Amitriptilina, Trimipramina, Doxepina, ecc...) o disinibente (IMAO, Nortriptilina, Desipramina ecc...).
Gli antidepressivi, soprattutto i derivati triciclici a struttura aminica terziaria, meno facilmente quelli delle altre classi, possono provocare disturbi dell'attenzione, della concentrazione e della memoria fino a determinare stati confusionali ("delirium") con disorientamento temporo-spaziale, agitazione psicomotoria, allucinazioni, deliri ecc..., effetto di piu' facile riscontro in soggetti predisposti da alterazioni cerebrali organiche.
I derivati SSRI, in genere, non provocano ne' sedazione ne' alterazioni cognitive: per tale motivo, oltre che per la loro irrilevante azione anticolinergica, alfa1 noradrenolitica ed antistaminica, questi farmaci sono da considerare di prima scelta negli anziani e nei pazienti affetti da patologie concomitanti che controindichino l'impiego di antidepressivi triciclici.
Un impiego prudente e limitato nel tempo degli antidepressivi si impone nel caso in cui i pazienti depressi soffrano di disturbi bipolari dell'umore: questi farmaci possono infatti favorire il viraggio della sintomatologia depressiva in senso ipomaniacale o francamente maniacale o, ancora, indurre o peggiorare un decorso a cicli rapidi della patologia.

-altri effetti collaterali

Sia pur raramente, gli antidepressivi triciclici possono indurre effetti collaterali ematologici (diminuzione del numero dei globuli bianchi e delle piastrine, aumento degli eosinofili e dei linfociti ipo o iperglicemia, iponatriemia, ecc), dermatologici (ipersudorazione, rash, porpora, petecchie, prurito, orticaria, dermatiti, edema facciale, fotosensibilizzazione cutanea ecc.).
Piu' frequenti invece sono gli effetti collaterali a carico dell'occhio e la funzione visiva quali midriasi con possibile presbiopia, cicloplegia con talora visione offuscata, riduzione della lacrimazione, e insorgenza, in soggetti predisposti, di glaucoma ad angolo acuto, patologia che rappresenta una controindicazione assoluta all'impiego di antidepressivi con attivita' anticolinergica.

CONCLUSIONE

I farmaci antidepressivi sono indicati nel trattamento delle varie fasi (iniziale, di mantenimento e preventiva) di un vasto ambito di condizioni psichiche che comprendono, oltre alle varie forme della depressione, disturbi di ansia quali in disturbo di attacchi di panico, i disturbi fobici, il disturbo ossessivo compulsivo, i disturbi della condotta alimentare ecc...
Durante le prime settimane di trattamento, tali farmaci possono indurre effetti collaterali che, in genere, precedono l'insorgenza dell'effetto terapeutico.
Una corretta scelta del tipo, delle dosi e delle modalita' di somministrazione, scelta che deve essere effettuata con riferimento costante al criterio del massimo grado di sicurezza e al tempo stesso di efficacia, e il presupposto indispensabile per minimizzare il rischio che insorgano effetti collaterali indesiderati.
Questi ultimi sono il risultato non solo delle caratteristiche del farmaco, variabili da derivato a derivato per cui ogni antidepressivi ha una propria identita' chimico-farmacologica ed un suo potenziale di provocare determinati effetti clinici, ma anche delle varie caratteristiche (cliniche psicologiche, situazionali) del paziente, le quali condizionano il vissuto del farmaco e la risposta psicologica ad i suoi effetti.
Un corretto approccio al paziente e lo strutturarsi di un valido rapporto di fiducia e di collaborazione tra medico, paziente e familiari, prevedono anche l'informazione chiara e completa circa la possibilità che prima ancora che si determini la risposta terapeutica, compaiano effetti collaterali indesiderati. Sara' cosi' possibile evitare la compromissione della relazione medico-paziente e la prematura interruzione dell'assunzione della terapia prima che questa abbia avuto successo.

BIBLIOGRAFIA:
1 Glassman A.H., Roose S., Rivell S.R., Proudhomme X.A. : Cardiovascular effects of antidepressant drugs. Nordic Journal of Psychiatry, 47:41-47 (suppl. 30), 19932 Strenbach H. 1991:The serotonin Syndrome Am J Psychiatry 6: 701,1991