Il termine "antipsicosi" rimanda alle ipotizzate proprietà "antipsicotiche" di alcune sostanze farmacologiche utilizzate in terapia psichiatrica; così formulato, mostra evidente una certa analogia con altri concetti della farmacologia generale, quale, ad es., quello di "antibiosi" utilizzato per indicare l'azione "antibiotica" di altre sostanze farmacologiche.

Il termine "antipsicosi", perché sia effettivo, presuppone l'esistenza di una entità chiamata "psicosi", la cui natura patologica, in questo caso psico-patologica, va antagonizzata con sostanze dette, appunto, antipsicotiche, capaci di rendere il funzionamento della mente più adeguato, più coerente alla realtà.

Come nasce in psichiatria il concetto di psicosi? Dobbiamo, probabilmente, risalire alla seconda metà del 1700 quando in medicina comparve per la prima volta il termine "nevrosi" (Cullen, 1769) utilizzato per indicare la ipotetica patogenesi "nervosa" di affezioni quali l'isteria e l'ipocondria, in contrapposizione alle vecchie interpretazioni che risalivano ad Ippocrate e Galeno. Con il termine nevrosi si indicavano alcune affezioni riportate, nei loro moventi eziopatogenetici, al sistema nervoso, non causate da traumi fisici e che decorrevano senza febbre ed in maniera cronica.

In maniera analoga, con il termine "psicosi" (versione aggiornata dell'antiquato "frenosi") si vollero designare le affezioni croniche della mente, della "psiche".

Il termine psicosi ha ricevuto storicamente una quantità di definizioni differenti, nessuna delle quali ha raggiunto un'accettazione universale.

La definizione più ristretta del termine psicosi è limitata ai deliri o alle allucinazioni rilevanti, quando queste ultime si verificano senza consapevolezza da parte del soggetto della loro natura patologica. Una definizione leggermente meno restrittiva dovrebbe includere anche le allucinazioni rilevanti che il soggetto riconosce come esperienze allucinatorie. Ancora più ampia è una definizione che includa pure altri sintomi positivi della schizofrenia (per es., linguaggio disorganizzato, comportamento grossolanamente disorganizzato o catatonico) ed i sintomi negativi (abulia, apatia, alogia).

Nel 1700 e nei primi decenni del 1800 gli sforzi dei ricercatori erano concentrati sulla individuazione e sull'esatta classificazione di tali disturbi, non essendo possibile, all'epoca, adottare provvedimenti terapeutici antipsicotici.

Invero, sono riportati vari esperimenti terapeutici (oggi li designeremmo come psicosociali) che mostrarono una discreta efficacia, ma per i quali non si può certo parlare di azione antipsicotica.

Una possibilità in tal senso si cominciò ad intravedere verso la fine del 1800; nel corso di un'epidemia di tifo che colpì l'esercito russo, i medici militari osservarono dei casuali miglioramenti della sifilide nervosa nei soldati ammalati (1).

Wagner-Juareg cominciò sin dal 1886 ad utilizzare l'induzione della febbre per curare le malattie mentali; nel 1917 usò la "malaria terzana" per la cura della paralisi progressiva, ricevendo, nel 1927, il premio Nobel per questa scoperta (1).

Negli anni successivi furono introdotte la cura del sonno (Klaesi, 1922), la terapia insulinica (Sakel, 1933), la terapia convulsivante (von Meduna, 1935) e la terapia elettroconvulsivante (Bini e Cerletti, 1938).

Dobbiamo però giungere al 1952 per vedere l'utilizzo in psichiatria, per la prima volta nella storia, di una sostanza di sintesi chimica dimostratasi efficace nel trattamento dei disturbi psicotici: si trattava della clorpromazina, sintetizzata da Courvoisier, utilizzata dapprima da Laborit in anestesia e poi da Delay e Déniker in un gruppo di pazienti psicotici, con ottimi risultati.

Ha origine, negli anni successivi, la messa a punto di altre sostanze chimiche con le medesime proprietà della clorpromazina e nasce in quegli anni il concetto di "azione antipsicotica", strettamente collegato a quello di "azione neurolettica": l'azione neurolettica era ritenuta essenziale per lo sviluppo dell'azione antipsicotica. Le varie sostanze venivano testate in laboratorio per valutare la loro potenza neurolettica, ritenendo che ad una maggiore potenza neurolettica corrispondesse una più efficace azione antipsicotica: nascono così le varie fenotiazine con potenza antipsicotica, ovvero neurolettica, sempre più elevata (alifatiche, piperidiniche, piperaziniche), i butirrofenoni, i tioxanteni, le benzamidi sostituite e, negli anni '60, le dibenzo-x-azepine.

Quest'ultimo gruppo chimico comprende una dibenzo-tio-azepina (clotiapina) con moderata azione neurolettica, ed una dibenzo-diazepina (clozapina) che si differenzia dalla prima per la sostituzione dell'atomo di zolfo dell'anello centrale eptaciclico con un atomo di azoto. La clozapina mostrò una debole azione neurolettica: non determina catalessia ed inibisce scarsamente le stereotipie indotte da apomorfina o da amfetamina (2); si candidava, quindi, come farmaco antipsicotico privo di effetti collaterali extrapiramidali, cioè dal profilo farmacologico "atipico".

Negli anni '80, definiti i protocolli per minimizzare il rischio di agranulocitosi, la clozapina è rientrata nell'armamentario terapeutico dello psichiatra, come capostipite della nuova categoria degli antipsicotici atipici. A questa categoria sono stati assegnati anche i successivi nuovi antipsicotici: il risperidone, l'olanzapina e la quetiapina.

Verrebbe a costituirsi, in questo modo, una nuova classificazione farmacologica: da un lato gli antipsicotici tipici (i vecchi neurolettici), dall'altro gli antipsicotici atipici (i nuovi antipsicotici non neurolettici).

Scrive Luria che il linguaggio è, in un certo senso, il metodo di programmazione del cervello (3); definire i nuovi antipsicotici come atipici ci porta inevitabilmente a concepire l'azione da essi svolta come una "antipsicosi atipica", mentre, seguendo questo ragionamento, saremmo portati a considerare tipica l'antipsicosi svolta dai neurolettici.

Ma possiamo onestamente condividere questa impostazione? Dobbiamo davvero continuare, come in passato, a considerare l'azione antipsicotica tipica come inscindibile da quella neurolettica?

Forse è il caso di provare a ribaltare questo teorema: mi sembra più corretto affermare che l'azione svolta dai nuovi antipsicotici si caratterizza come una azione antipsicotica tipica, priva cioè degli effetti neurolettici, mentre l'azione dei vecchi neurolettici è da ritenere abbastanza atipica quanto ad azione antipsicotica.

In cosa si differenzia, dal punto di vista famacodinamico, l'antipsicosi tipica (quella dei nuovi farmaci) da quella atipica? Per il blocco 5-HT2A superiore a quello D2.

I neurolettici bloccano massivamente i recettori D2 post-sinaptici sulle vie nigro-neostriatale, meso-limbica, meso-corticale e tubero-infundibolare, provocando il noto corteo di effetti collaterali extrapiramidali ed ormonali; i farmaci antipsicotici non neurolettici bloccano i D2 in misura inferiore a quella di alcuni neurolettici ma soprattutto possiedono tutti una attività di blocco dei recettori 5-HT2 postsinaptici. Il blocco 5-HT2 contemporaneo a quello D2 protegge dagli effetti collaterali extrapiramidali (fa aumentare l'afflusso di dopamina sulla via nigro-neostriatale) ma soprattutto sviluppa un'azione sui sintomi negativi, cosa impensabile per i vecchi neurolettici.

Si è detto, dei nuovi antipsicotici, che trattasi di farmaci dal profilo farmacologico atipico; questa definizione è accettabile solo se riferita alle differenze che essi presentano rispetto al profilo farmacologico dei neurolettici: il loro profilo è atipico rispetto a quello dei neurolettici. Ma riferito all'effetto clinico antipsicotico mi sembra più corretto, sul piano farmacologico, considerare invece come atipico il profilo dei neurolettici.

L'ottenimento dell'effetto antipsicotico si basa, infatti, sul blocco dei recettori D2 post-sinaptici sulla via meso-corticale e meso-limbica (recenti evidenze chiamano in causa anche gli alfa-recettori adrenergici, ma non è questa la sede per discuterne); il blocco dopaminergico sulle vie nigro-neostriatale e tubero-infundibolare è del tutto irrilevante ai fini dell'effetto clinico antipsicotico propriamente detto (antidelirante ed antiallucinatorio).

Il blocco dopaminergico sulla via nigro-neostriatale induce, infatti, rallentamento motorio: effetto non utile per il trattamento farmacologico di una psicosi, oltre che dannoso, poiché porta al peggioramento dei sintomi negativi (apatia, abulia).

Anche il blocco dopaminergico sulla via tubero-infundibolare non è utile nel trattamento di una psicosi; può provocare, inoltre, una ridotta compliance farmacologica, a causa degli effetti sull'apparato genitale (diminuzione della libido, amenorrea, impotenza, ecc.).

Sulla scorta delle considerazioni precedenti non mi sembra del tutto fuori luogo proporre una classificazione più adeguata delle sostanze ad azione antipsicotica, tenendo conto, appunto, delle loro caratteristiche farmacologiche e farmacodinamiche.

La proposta è quella di distinguere i farmaci antipsicotici in:

Gli antipsicotici propriamente detti sono i farmaci provvisti di azione antipsicotica ma non di azione neurolettica; comprendono quindi, allo stato attuale delle conoscenze, le sostanze che bloccano i recettori post-sinaptici D2 e 5-HT2. Esse sono (in ordine alfabetico):

A) La clozapina

B) La olanzapina

C) La quetiapina

D) Il risperidone

E) Lo ziprasidone

2) Antipsicotici ad azione neurolettica

1. Cassano GB, Pancheri P: Trattato Italiano di Psichiatria. Ed. Masson, 1992.

2. Nisticò G: Neuropsicofarmacologia sperimentale e clinica. Pythagora Press, Roma, 1990.

3. Luria AR, Yudovich FI: Linguaggio e sviluppo dei processi mentali nel bambino. Giunti Barbéra, Firenze, 1975.

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