Andrea Mazzeo*

*Dirigente Medico, Centro di Salute Mentale, Lecce.

In questo lavoro, svolto su di un caso di un soggetto affetto da schizofrenia, l’A valuta la risposta terapeutica alla terapia combinata dell’antipsicotico clozapina con l’entacapone, un inibitore della COMT. Il lavoro si basa sull’ipotesi del polimorfismo funzionale per l’enzima COMT e sulla migliore risposta alla terapia antipsicotica, riportata in altri studi, in soggetti inattivatori lenti rispetto a soggetti inattivatori rapidi.

In this work, carried out on the case of a subject with schizophrenia, the A estimates the therapeutic response to the associated therapy of the antipsychotic drug clozapina with entacapone, an inhibitor of the COMT. The work is based on the hypothesis of the functional polymorphism for enzyme COMT and on a better response to the antipsychotic therapy, reported in other studies, in "slow inactivators" subjects versus "fast inactivators" subjects.

Neste trabalho, desenvolvido sobre um caso de um sujeito com esquizofrenia, o A avalia a resposta à terapia combinada do antipsicótico clozapina com a entacapona, um inibidor da COMT. O trabalho é baseado sobre a hypotese do polimorfismo funcional pela enzima COMT e sobre a melhor resposta à terapia antipsicótica, trazida para trás em outros estudos, em sujeitos inativadores lentos versus sujeitos inativadores rápidos.

L’interesse clinico verso gli inibitori dell’enzima catecol-ossimetil-transferasi (COMT), come farmaci potenzialmente in grado di migliorare la risposta terapeutica agli antipsicotici (1), in pazienti affetti da schizofrenia, nasce da riflessioni su recenti studi di genetica e di farmacogenetica.

Di particolare interesse, ai fini del presente lavoro, sono gli studi che documentano il polimorfismo genetico funzionale per l’enzima COMT.

La COMT è, insieme alla MAO, responsabile del catabolismo della dopamina a livello dei terminali sinaptici.

La MAO è presente all’interno del neurone pre-sinaptico e catabolizza la dopamina che viene ricaptata attraverso la membrana pre-sinaptica, successivamente alla sua liberazione nello spazio sinaptico, in seguito alla stimolazione neuronale.

La COMT ha, invece, una localizzazione extra-neuronale; è presente all’interno della fessura sinaptica, dove catabolizza la dopamina che viene liberata nello spazio sinaptico in seguito all’attivazione del neurone dopaminergico.

L’attività della COMT è variabile in relazione al "polimorfismo funzionale del gene COMT che modula i livelli sinaptici di dopamina … gli individui omozigoti per l’allele val, caratterizzato dalla presenza di valina in una specifica posizione della sequenza peptidica, inattivano più velocemente la dopamina (inattivatori rapidi), mentre gli omozigoti per l’allele met, (catabolizzano la dopamina) meno rapidamente (inattivatori lenti), con maggiore disponibilità del neurotrasmettitore … gli eterozigoti val/met in maniera intermedia" (2).

Il significato clinico di questo polimorfismo genetico funzionale è controverso; alcuni studi (2) hanno mostrato una migliore risposta agli antipsicotici in schizofrenici omozigoti per l’allele met (inattivatori lenti della dopamina) rispetto ai soggetti omozigoti val (soggetti che inattivano velocemente la dopamina a causa della maggiore attività della COMT). Altri studi non hanno confermato questi risultati.

La differente attività della COMT è stata anche correlata con le performance a diversi test di valutazione dell’efficienza cognitiva di soggetti schizofrenici, in particolare della memoria di lavoro, con evidenze di migliori performance in soggetti inattivatori lenti della dopamina (omozigoti met), ipotizzando che la COMT possa influenzare l’attività della corteccia pre-frontale dorso-laterale (CPFDL), chiamata in causa in alcune performance cognitive, tra cui la memoria di lavoro (2).

Lo scopo del lavoro è quello di valutare se l’aggiunta di un inibitore della COMT possa migliorare la risposta terapeutica alla terapia antipsicotica in soggetti schizofrenici, coerentemente con l’ipotesi di una migliore risposta terapeutica agli antipsicotici dei soggetti inattivatori lenti della dopamina, per la condizione omozigote met del gene che codifica l’enzima COMT.

Il blocco della COMT mediante un suo inibitore specifico rallenta, verosimilmente, il catabolismo della dopamina a livello cerebrale e pertanto potrebbe migliorare la risposta terapeutica all’antipsicotico, come avverrebbe nei soggetti inattivatori lenti.

Lo studio, in aperto, è stato effettuato sul caso di un soggetto affetto da schizofrenia a decorso continuo e con scarsa risposta alla terapia antipsicotica, previa acquisizione del consenso informato del paziente e dei suoi familiari.

Come strumenti di valutazione sono stati utilizzati i colloqui clinici in occasione delle visite di controllo ed alcuni strumenti standardizzati.

Gli strumenti standardizzati scelti sono alcune scale di valutazione di corrente utilizzo nella ricerca e nella pratica clinica psichiatriche. Le scale di valutazione utilizzate per questo studio sono state la SANS, la SAPS, la BPRS nella versione a 21 items, la SVARAD e la 3-TRE, somministrate a T0, T30, T90 e T180.

Nel corso del trattamento non sono stati osservati effetti avversi attribuibili all’entacapone o ad una eventuale interazione tra entacapone e clozapina. Si ignora se vi siano sinergismi farmacologici tra le due sostanze.

Nei mesi successivi divenne "pigro, indolente, si isolò dagli amici, perse interesse negli hobby (praticava attività sportiva come semi-professionista), si allontanava da casa senza motivo e non dando notizie di sé per giorni".

A questo stato fece seguito una "sintomatologia di tipo paranoide, con comportamenti violenti in famiglia", cui conseguirono i primi ricoveri con TSO.

Dal 1995 è in cura presso il CIM di Lecce, con farmaci neurolettici e stabilizzatori dell’umore; dal 1999 ha iniziato ad assumere la clozapina alla posologia iniziale di 450 mg/die, incrementata successivamente a 600 mg/die.

A maggio 2000, per il persistere di comportamenti aggressivi, fu introdotto in terapia l’ac. valproico in associazione alla clozapina e a novembre 2001 fu tentato uno switch da clozapina a quetiapina. Andò bene per un mese circa, poi ebbe un nuovo scompenso psicotico e ritornò ad assumere la terapia precedente (clozapina in associazione con ac. valproico).

Ad ottobre 2003 si introdusse in terapia l’entacapone, sospendendo nel contempo, gradualmente, l’ac. valproico e proseguendo la clozapina alla posologia di 600 mg/die. La tolleranza ematologica verso la clozapina è sempre stata buona. Il paziente è tuttora in trattamento con la terapia combinata, clozapina 600 mg/die ed entacapone 400 mg/die.

I punteggi ottenuti alle scale di valutazione utilizzate, iniziale ed ai tempi successivi, sono riportati nella tabella 1.

Come si vede, l’aggiunta di entacapone, al trattamento in corso con clozapina, ha portato ad una riduzione dei punteggi alle scale di valutazione utilizzate. La riduzione del punteggio si distribuisce abbastanza uniformemente tra le diverse scale, probabilmente perché tutte misurano, in linea generale, la medesima cosa, e cioè la gravità della sintomatologia psicotica.

Il "miglioramento", espresso dalla riduzione dei punteggi riportati, sembra interessare sia la sintomatologia negativa sia quella positiva della schizofrenia.

Risulta interessante esaminare brevemente, per le singole scale, gli items con punteggi "significativamente", (non in senso statistico), migliorati.

SANS: il miglioramento del punteggio riguarda i cluster "appiattimento o ottundimento affettivo", "alogia", in misura limitata gli altri.

SAPS: scarsamente influenzato il cluster "allucinazioni", un po’ meglio il "comportamento bizzarro". Per i "deliri" migliorano decisamente i punteggi che si riferiscono ai "deliri di colpa o di peccato" e ai "deliri di grandezza", restano sostanzialmente invariati i punteggi relativi ai "deliri di riferimento" e "deliri di influenzamento" (il nucleo schizofrenico?) mentre migliorano lievemente i "deliri di persecuzione". Rilevante è il miglioramento del cluster "disturbo formale del pensiero" (espressione della migliorata funzionalità della CPFDL?).

BPRS: si ha una conferma di quanto emerso dall’analisi dei punteggi alla SANS e alla SAPS. Migliorati significativamente gli item "inibizione emotiva (da 4 a 1), "disorganizzazione concettuale" (da 5 a 2); scarsamente influenzati gli item "allucinazioni (da 6 a 5) e "insolito contenuto del pensiero" (da 4 a 3).

SVARAD: la SVARAD è una scala dimensionale, messa a punto dalla III Clinica Psichiatrica dell’Università di Roma "La Sapienza" (3, 4); essa misura "tratti, segni e sintomi che descrivono dimensioni psicopatologiche transnosografiche". Il miglioramento del punteggio riguarda soprattutto le dimensioni "apatia" e disorganizzazione del pensiero, oltre la "preoccupazione somatica/somatizzazione"; scarsamente influenzata la dimensione "distorsione della realtà".

Sistema 3-TRE: Il sistema 3-TRE è una scala per la valutazione rapida della sintomatologia schizofrenica (5). Tra i sintomi positivi migliora soprattutto la "disorganizzazione ideativa", meno "alterato giudizio di realtà", pochissimo le "alterazioni della percezione". Tra i sintomi negativi miglioramento di "appannamento affettivo", meno "impoverimento ideativo" e "afinalismo". Poco influenzati i sintomi comportamentali.

Un bias metodologico importante è rappresentato dal fatto che la somministrazione delle scale, e l’assegnazione dei punteggi, è stata effettuata dal medesimo clinico che ha avuto in trattamento il paziente; questo può aver portato ad un "falso positivo", nel senso che può essere stato enfatizzato un miglioramento, osservato clinicamente, e che probabilmente era nelle aspettative sia del medico sia del paziente sia dei familiari di quest’ultimo.

Sul piano clinico, il primo effetto osservato è stata la notevole riduzione delle numerose smorfie facciali che il paziente presentava; nel corso del prosieguo del trattamento il paziente è apparso più collaborativo, loquace e disponibile al colloquio e maggiormente capace di introspezione e di insigth.

È difficile dire in che misura questo "miglioramento" sia attribuibile al nuovo schema farmacologico adottato oppure sia la risultante del migliorato rapporto medico-paziente, o sia dovuto ad entrambi i fattori, farmacologico ed extra-farmacologico, come sempre accade nelle cose della medicina.

È anche ipotizzabile che il quadro di apatia/inibizione psichica da me osservato (il paziente è stato preso da me in cura nel 2001) potesse essere addebitabile alle precedenti, generose, terapie con neurolettici e riportabile ad una sorta di parkinsonismo iatrogeno a prevalente espressione psichica (ammesso che esista una cosa del genere); la COMT in questo caso avrebbe agito come farmaco antiparkinsoniano.

È evidente che un solo caso trattato non consente, come la classica rondine, di trarre delle conclusioni soddisfacenti; ed in tema di schizofrenia forse nessuna conclusione può ritenersi soddisfacente visto che siamo di fronte ad una condizione esistenziale fra le più drammatiche che si conoscano.

È, anche, evidente, in questo caso, che l’aggiunta di entacapone (farmaco che inibisce la COMT intra-sinaptica e porta perciò ad una maggiore presenza di dopamina intra-sinaptica, e con questo ad un miglioramento della comunicazione intra-neuronale), al trattamento già in corso con un antipsicotico, si è mostrata in grado di migliorare la risposta terapeutica all’antipsicotico medesimo.

Forse uno studio metodologicamente più corretto, ed il trattamento di un maggior numero di casi, potrà consentire di giungere a conclusioni più risolutive e meno provvisorie delle attuali.