La venlafaxina cloridrato è un antidepressivo della nuova classe SNRI (inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina) il cui composto racemico ha una struttura chimica che si differenzia da quella dei triciclici, tetraciclici e degli altri antidepressivi oggi disponibili. Il prodotto (nome commerciale Efexor capsule a Rilascio Prolungato) e sotto forma di piccoli sferoidi rivestiti di una membrana a diffusione controllata capace di realizzare il lento e prolungato rilascio di venlafaxina cloridrato nell'ambiente gastro-intestinale. Il rilascio non risente delle variazioni di pH e pertanto presenta una contenuta variabilità inter- e intra-individuale. I discoidi sono contenuti in capsule dosate a 7S mg e 150 mg di venlafaxina: questa scelta rende maggiormente flessibile l'impiego clinico e facilita 1'ottimizzazione della posologia nel singolo paziente. La dose unitaria di una singola capsula, la velocità e la durata del rilascio sono tali da indurre concentrazioni plasmatiche e tessutali di principio attivo sufficienti a garantire l'efficacia terapeutica per un'intera giornata.

II razionale farmacologico

La venlafaxina presenta un'emivita di eliminazione di circa 5 ore. Viene prevalentemente escreta per via renale dopo essere stata in gran parte metabolizzata a livello epatico. Uno dei principali metaboliti, la O-demetil-venlafaxina (ODV). risulta essere attivo e presenta un'emivita di circa 11 ore. La stabilizzazione del livello plasmatico (concentrazioni di steady-state) della venlafaxina e del suo metabolita attivo viene raggiunta dopo circa tre giorni di trattamento. La cinetica della venlafaxina e del suo metabolita è lineare entro il rangedi dosi comprese tra 75 e 375 mg/die. Rispetto alla forma standard a pronto rilascio, la nuova formulazione a rilascio prolungato comporta una minore oscillazione tra concentrazioni di picco e concentrazioni di valle, senza una sostanziale modificazione nel livello medio delle concentrazioni di steady-state, aparità di dose giornaliera. Il diverso profilo plasmatico e tessutale ottenibile con il rilascio prolungato riduce gli effetti negativi da picco e migliora significativamente il rapporto tra efficacia e tollerabilità clinica.

La venlafaxina e il suo metabolita attivo agiscono in modo selettivo: riducono cioè la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. senza avere alcuna affinità per i recettori muscarinici, H₁ istaminergici e a₁ adrenergici o per altri tipi di recettori presenti nel sistema nervoso centrale. Alle dosi terapeutiche medio-basse (75-150 mg/die) il farmaco presenta una prevalente attività serotoninergica (rapporto serotonina-noradrenalina 5: 1), mentre a dosi superiori (150-300 mg/die) l'aumento dei tono noradrenergico appare bilanciato dall'incremento di quello serotoninergico. Un'eccessiva stimolazione iniziale del sistema serotoninergico sembra essere responsabile della jitteriness syndrome (aggravamento dell'ansia. irritabilità, panico, insonnia. tremori e nausea). indotta. specialmente nel paziente ansioso-depresso dagli antidepressivi a prevalente o esclusiva azione serotoninergica. La formulazione a Rilascio Prolungato induce un effetto graduale e progressivo della modulazione serotoninergica e riduce pertanto il rischio della comparsa della jitteriness syndrome. D'altra parte la venlafaxina e il suo metabolita attivo riducono la sensibilità b-adrenergica sia dopo trattamento acuto che cronico, differenziandosi dagli antidepressivi triciclici.che ottengono tale risultato, indice di effetto antidepressivo, solo dopo somministrazione cronica. In conclusione la formulazione della venlafaxina a Rilascio Prolungato consente una singola somministrazione giornaliera, aumenta la compliance del paziente. riduce il rischio di effetti indesiderati da eccessiva stimolazione serotoninergica e mantiene una rapida insorgenza dell'effetto antidepressivo.

La venlafaxina a Rilascio Prolungato presenta le stesse indicazioni e controindicazioni dell'analogo prodotto a rilascio pronto, in uso da qualche anno, offrendo il vantaggio della monosomministrazione giornaliera e di un miglior profilo rischio/beneficio. La venlafaxina è indicata per il trattamento di tutti i tipi di depressione e si differenzia dalla maggior parte degli altri antidepressivi più moderni per 1'elevata azione ansiolitica. È pertanto particolarmente utile nei pazienti depressi affetti da disturbi d'ansia e negli Stati Uniti è stata recentemente registrata anche per il trattamento del Disturbo d'Ansia Generalizzato (GAD). L'efficacia clinica nei confronti di questa patologia è documentata da almeno dieci lavori clinici che hanno coinvolto complessivamente oltre mille pazienti con Disturbo d'Ansia Generalizzato in assenza di concomitante depressione. La dose utilizzata variava da 37,5 a 225 mg/die e la durata di trattamento da otto settimane a sei mesi: l'efficacia è stata confrontata con quella del buspirone 30 mg e con quella del diazepam 15 mg, nonché verso placebo. La venlafaxina a Rilascio Prolungato si è dimostrata significativamente più efficace del buspirone, solo farmaco finora specificatamente autorizzato in vari Paesi per il trattamento del Disturbo d'Ansia Generalizzato. Il dosaggio ideale della venlafaxina in questo tipo di disturbo sembra essere di 75-150 mg/die. Altri studi clinici ne hanno documentato 1'ottima efficacia nel trattamento di altri disturbi d'ansia. Dosi basse (50-75 mg/die) sono in grado di controllare i Disturbi di Panico e le manifestazioni ansiose intercritiche e anticipatorie. La venlafaxina si è dimostrata efficace anche nei confronti del Disturbo Ossessivo-Compulsivo e della Fobia Sociale, evidenziando una rapidità d'azione e talvolta un'efficacia superiori a quelle dei triciclici e degli stessi SSRI. L'efficacia clinica della venlafaxina nella depressione maggiore è ben nota.

Mediante tre studi clinici multicentrici in doppio cieco, randomizzati, controllati verso placebo, condotti su pazienti ambulatoriali con depressione maggiore è stato possibile verificare 1'efficacia della nuova formulazione. È stato cosi dimostrato che la venlafaxina a Rilascio Prolungato è efficace almeno quanto la formulazione a rilascio pronto nel trattamento della depressione maggiore. La dose di 75 mg/die in monosomministrazione è risultata superiore come efficacia alla paroxetina 20 mg/die. La tollerabilità clinica della nuova formulazione risulta migliore di quella a rilascio pronto e della paroxetina 20 mg/die: ciò comporta un minor numero di interruzioni del trattamento anche per terapie a lungo termine. In particolare con venlafaxina a Rilascio Prolungato sia la frequenza che 1'intensità della nausea, dovuta all'eccessiva stimolazione serotoninergica, sono risultate significativamente ridotte. La formulazione a Rilascio Prolungato non sembra introdurre altre significative variazioni rispetto al profilo farmacologico-clinico della venlafaxina.

L'innovazione del prodotto consiste nella tecnologia della diffusione controllata attraverso una membrana polimerica di rivestimento dei discoidi. Il valore aggiunto sotto il profilo terapeutico è di consentire una singola somministrazione giornaliera di antidepressivo, migliorando la compliance. Tuttavia, il risultato clinico più interessante consiste nel migliorare il rapporto tra efficacia e tollerabilità clinica. L'efficacia è equivalente a quella di dosi analoghe della formulazione standard a rilascio pronto, mentre la tollerabilità è migliorata grazie alla più lenta disponibilità di venlafaxina e del suo metabolita a livello sistematico. Il profilo a lento rilascio con azione progressiva sembra esser particolarmente adatto per il trattamento delle depressioni associate a disturbi d'ansia e anche per il trattamento del Disturbo d'Ansia Generalizzato in assenza di depressione. Le analisi farmacoeconomiche finora pubblicate hanno evidenziato che i moderni antidepressivi SSRI e SNRI presentano un rapporto costo/efficacia nettamente favorevole rispetto a quella dei tradizionali farmaci triciclici dal momento che, pur avendo un costo d'acquisto superiore, consentono una drastica riduzione dei costi diretti (sanitari e non sanitari) e di quelli indiretti. In un recente lavoro condotto nella prospettiva del SSN italiano è stata valutata la convenienza a utilizzare la venlafaxina a Rilascio Prolungato rispetto agli antidepressivi SSRI e ai triciclici nel trattamento della depressione maggiore. Sono stati stimati i costi diretti sia per 1'assistenza ambulatoriale che per quella ospedaliera durante i primi sei mesi di trattamento. L'efficacia, ricavata da studi di meta-analisi, è stata i valutata come percentuale di successi e come giorni liberi da sintomi. La venlafaxina a rilascio lento ha ottenuto il più alto indice di efficacia per i pazienti ambulatoriali (73,7 %) e per quelli ospedalizzati (63 %). Inoltre ha fatto registrare il più basso indice di interruzione terapeutica per inefficacia (4,8 %) e per reazioni avverse (10,9 %). L'indice costo/efficacia della venlafaxina a Rilascio Prolungato è risultato molto favorevole e 1'analisi di politica economica ha evidenziato un risparmio potenziale oscillante tra 963 e 3210 milioni di lire qualora i1 5% dei pazienti decida di utilizzare inizialmente venlafaxina a Rilascio Prolungato invece dei classici triciclici e degli SSRI. In Italia i vari prodotti denominati Efexor sono inseriti nella classe A, ma con le limitazioni della nota CUF 80. Pertanto può essere dispensato gratuitamente solo ai pazienti per i quali l'uso degli antidepressivi triciclici è controindicato per ipersensibilità, glaucoma, ipertrofia prostatica, stenosi pilorica, cardiopatie con rischio di aritmie ventricolari, post-infarto.
(Mario Eandi)Ordinario di Farmacologia clinica
Università degli Studi di Torino.