La sperimentazione del nuovo trattamentofarmacologico (si tratta di due nuovi medicinali appena autorizzati conla procedura Ue: Donepezil e Rivastigmìna) fa parte, infatti, delprogramma del ministero della Sanità che punta a potenziare e riqualificarel'assistenza ai pazienti affetti dall'Alzheimer.

Un programma che, oltre alla prova sulcampo dei nuovi farmaci, prevede anche la creazione di una «retedi servizi» a favore dei pazienti e dei loro familiari. Il testoche pubblichiamo qui di seguito è il «protocollo» studiatoda Cuf e ministero della Sanità, che delinea le strategie di monitoraggiodei piani di trattamento farmacologico.

L'avvio della sperimentazione su vastascala prevede, dunque, la messa in moto di una macchina piuttosto complessa.Le Regioni e le Province autonome dovranno mettere a punto l'elenco dellestrutture idonee alla diagnosi e al trattamento della demenza di Alzheimer(le cosiddette unità di valutazione). Che dovranno garantire lamassima accessibilità a tutti i pazienti interessati al trattamento.

Spetterà a queste unità effettuarela diagnosi e stabilire il grado di severità della malattia deipazienti inviati dai medici di medicina generale che, «avendo contattiregolari con le persone anziane e con le loro famiglie», sono inuna «situazione favorevole» per riconoscere i segni precocidella malattia.

Spetterà, infine, sempre alle unitàvalutative inserire i «casi eleggibili» al programma terapeuticoe decidere la cessazione del trattamento. Il monitoraggio dell'erogazionedel farmaco avverrà in due fasi: una sotto il controllo delle unitàe l'altra sotto la vigilanza del medico di base.
 

PREMESSA

Le premesse di natura generale e il contestodi riferimento sono quelli descritti nel documento della  Commissione unica  del  farmaco  del 27-28/4/99 sulle questioni relativealla disponibilità di farmaci per il trattamento sintomatico dellademenza di Alzheimer.

Pur sottolineando il ruolo terapeuticomodesto e transitorio di questi farmaci, il documento considerava che «leaspettative dei familiari dei malati di demenza di Alzheimer e l'alto costoche le famiglie sono costrette a sostenere... suggerisce... di ricercareforme di erogazione del farmaco da parte del Ssn che concilino le esigenzedell'assistenza e della solidarietà con quelle dell'uso oculatodelle risorse pubbliche. Una forma di questo tipo potrebbe basarsi sull'utilizzazionedi questi farmaci soltanto in centri specializzati delle aziende sanitarieindividuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzanosecondo un protocollo di selezione dei pazienti e di rivalutazione periodicadella risposta terapeutica».

Alcune considerazioni aggiuntive sono:

· il livello potenziale di efficaciadei farmaci anticolinesterasici riportato dai trial è esiguo e valutatosulla base di metriche complesse da applicare e da interpretare; ciòcomporta seri ostacoli alla conduzione di studi osservazionali che si ponganocome obiettivo la valutazione dell'efficacia nelle condizioni reali diuso dei farmaci;
· sulla base di quanto riportatonei trial, il profilo di rischio di questi farmaci non appare essere irrilevante;una migliore definizione qualitativa e quantitativa degli eventi avversipotenzialmente correlati alla terapia può essere un obiettivo ragionevoleda perseguire in un'attività osservazionale post-marketing.

Il potenziale bacino di utenza èverosimilmente molto vasto (non meno di 50.000 persone); un'eventuale concedibilitàdei farmaci a carico del Ssn implicherebbe l'esigenza di un ampliamentodel numero di centri regionali di riferimento aumentando, tuttavia, lavariabilità diagnostica.
 

IL PROTOCOLLO DI MONITORAGGIO DEI PIANIDI TRATTAMENTO

Identificazione delle unità di valutazione

Le Regioni e le Province autonome dovrannofornire l'elenco delle strutture idonee alla diagnosi e al trattamentodella demenza dì Alzheimer (Da) in modo da garantire la massimaaccessibilità a tutti i pazienti interessati. Tutte le struttureidentificate verranno qualificate come unità di valutazione peril monitoraggio dei piani di trattamento per la malattia di Alzheimer.

Le unità di valutazione dovrannoessere identificate nella forma di unità funzionali basate sul coordinamentodelle competenze neurologiche, psichiatriche, internistiche e geriatrichepresenti nell'ambito dei dipartimenti ospedalieri e dei servizi specialisticiaziendali, della medicina generale e dei servizi di assistenza domiciliare.

Potrebbe essere indicato nel distrettoil livello assistenziale appropriato per il necessario coordinamento operativotra competenze e servizi rilevanti rispetto ai diversi aspetti dell'assistenzaal paziente con Alzheimer e ai suoi familiari.

Tutte le unità valutative dovranno,comunque, rispondere ai seguenti requisiti:

· capacità di valutare ilsoggetto con disturbi cognitivo-comportamentali seguendo un percorso diagnosticostrutturato;
· capacità di mantenereun contatto e un'interazione continua con il medico di famiglia in modoche sia garantita la continuità delle cure dell'ammalato;
· disponibilità di struttureper l'erogazione dei farmaci anticolinesterasici per il trattamento sintomaticodella Da;
· impegno a rispettare il presenteprotocollo di monitoraggio dei trattamenti.

Il percorso per l'ammissione al trattamento

Gli inibitori delle colinesterasi sarannoprescritti unicamente ai pazienti con probabile malattia di Alzheimer (Da)di gravità lieve-moderata, con punteggio Mmse (corretto per etàe scolarità; tab. I e I-bis) di 14-26 alla prima visita presso l'unitàvalutativa, e con disturbi presenti da più di 6 mesi.

Alle unità valutative saràpertanto affidato il compito di effettuare la diagnosi o. eventualmente,di confermare una diagnosi precedente e di stabilire il grado di severitàsecondo il Mmse (corretto per età e scolarità; tab. I e I-bis).I pazienti con diagnosi confermata di probabile Da lieve-moderata verranno,inoltre, valutati sul piano funzionale utilizzando specifiche scale qualile Adì e le ladl (tab. 2 e 3).

I pazienti interessati saranno inviatialle unità valutative dai medici di medicina generale sulla basedi un sospetto diagnostico o sulla base di documentazione clinica, giàdisponibile, che faccia ritenere il paziente eleggibile per il trattamento.Il medico di medicina generale, avendo contatti regolari con le personeanziane e con le loro famiglie, è, infatti, in una situazione favorevoleper riconoscere i segni precoci di malattia e per aiutare i familiari nellagestione assistenziale del paziente.

I principali criteri diagnostici per definireuna probabile Da sono i seguenti:

a) Criteri che devono essere presenti contemporaneamente

· demenza stabilita con esami edocumentata da test oggettivi (a es. Mmse);
· disturbi della memoria e di almenoun'altra funzione cognitiva (a es. linguaggio o percezione);
· progressivo deterioramento dellamemoria e di almeno un'altra funzione cognitiva;
· nessun disturbo della coscienza;
· comparsa tra i 40 e i 90 anni;
· assenza di altre patologie delSnc o malattie sistemiche che possano causare demenza.

b) Criteri a supporto della diagnosi

· compromissione delle abilitàmotorie;
· riduzione dell'indipendenza nellosvolgimento delle attività quotidiane;
· storia familiare di disturbisimili;
· quadro di neuroimaging (a es.atrofia cerebrale).
 

Programma terapeutico e valutazione dellarisposta

Nei casi eleggibili al trattamento coninibitori delle colinesterasi, si potrà iniziare, a scelta, conuno dei due farmaci attualmente autorizzati in Italia.

Il donepezil andrà iniziato a dosidi 5 mg/die ed eventualmente aumentato fino a 10 mg/die.

La rivastigmina sarà iniziata adosi di 5 mg x2/die; le dosi saranno progressivamente aumentate di 1,5mg a intervalli di almeno 15-30 giorni fino a un massimo di 6 mg x2/die.Tale procedura permette di ottimizzare la dose individuale.

Nelle sperimentazioni cliniche, gli inibitoridelle colinesterasi hanno mostrato una frequenza di risposte positive,mediamente e al netto dell'effetto placebo, del 30-40%. Questo dato indicache una percentuale non trascurabile di pazienti non risponde al trattamentocon questi farmaci. Dal punto di vista clinico si pone pertanto il problemadi come e quando valutare se il paziente ha risposto al trattamento.

In questo protocollo si propone una valutazionein fasi successive:

· precoce, a 1 mese, per la valutazionedegli effetti collaterali e per l'aggiustamento del piano terapeutico;
· più avanzata, a 3 mesi,per una prima valutazione della risposta e per il monitoraggio della tollerabilità;
· ripetuta ogni 6 mesi per successivevalutazioni della risposta e della tollerabilità.

Al di fuori delle visite previste pressole unità valutative, i pazienti saranno comunque seguiti regolarmentedai medici di medicina generale che avranno il compito di sorvegliare,nell'ambito della normale gestione del paziente con Da, la comparsa dieffetti collaterali o reazioni avverse e di valutare l'andamento clinicodel soggetto in collegamento con le unità valutative che verificanoi risultati della terapia.

Criteri di cessazione del trattamento

Il trattamento deve essere interrotto nelcaso di:
· scarsa tollerabilità oscarsa compliance e in tutti i casi in cui, secondo il giudizio dell'unitàvalutativa, il beneficio clinico sia insufficiente per giustificare unacontinuazione della terapia. Il trattamento deve essere, comunque, interrottoquando il punteggio al Mmse abbia raggiunto un valore uguale o inferiorea 10.
 

Il piano dl monitoraggio dei trattamenti

L'insieme delle informazioni necessarieper il monitoraggio dei piani di trattamento farmacologico della malattiadi Aìzheimer è raccolto tramite due tipologie di schede dacompilare a cura delle unità valutative: una scheda di inizio trattamentoche viene compilata al momento dell'impostazione del piano terapeutico;una scheda per le visite successive che viene compilata ogni volta cheil paziente viene visitato presso l'unità.

L'erogazione del farmaco dovrà seguireil seguente schema:

1° fase: i farmaci sono erogati pressole unità valutative
· visita per l'ammissione dei paziential trattamento;
· a 1 mese dalla prima visita;
· dopo 3 mesi dalla prima visita;
2°  fase: i farmaci sono erogatitramite la prescrizione del medico di medicina generale
· sulla base del piano terapeuticodefinito dalle unità valutative, i pazienti vengono seguiti regolarmentedai medici di medicina generale.
 

Sorveglianza epidemiologica

Secondo il citato documento della Cuf,il programma complessivo richiede una sorveglianza epidemiologica dell'usodei farmaci anticolinesterasici.

A tal fine le unità valutative invierannoregolarmente copia delle schede di rilevazione dei dati (monitoraggio evisite successive) alle Asl di residenza dei pazienti. Le Asl provvederannoa inviare quadrimestralmente, al dipartimento Farmaci del ministero dellaSanità, un prospetto riepilogativo del numero di pazienti ammessial trattamento e del numero di pazienti che interrompono il trattamento.

L'istituto superiore di Sanità acquisiràle schede di rilevazione dei dati da un campione rappresentativo delleAsl centralizzando tutte le informazioni in un unico data base; provvederà,quindi, all'analisi di tali informazioni allo scopo di produrre un rapportocomplessivo sulla popolazione ammessa al trattamento, sull'uso dei farmacianticolinesterasici e sui motivi di cessazione del trattamento quali aesempio il mancato beneficio, la comparsa di effetti indesiderati, unamancata compliance etc.

Si prevede che tale rapporto potràessere reso disponibile entro due anni dall'inizio del  monitoraggio.

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