Fra gli strumenti dedicati alla valutazione degli effetti indesiderati in ambito psicofarmacologico clinico, due in particolare meritano la nostra attenzione, la Dosage Record and Treatment Emergent Symptom Scale - DOTES e la Systematic Assessment For Treatment Emergent Events - SAFTEE, entrambe riconducibili allo Psychopharmacologic Research Branch (PRB) del NIMH.

La DOTES (Guy, 1976) è stata sviluppata specificamente per la ricerca psicofarmacologica clinica, nell’ambito dell’ECDEU (Early Clinical Drug Evaluation Unit), ed è parte integrante del BLIPS (Biometric Laboratory Information Processing System), un sistema informatizzato di documentazione della ricerca psicofarmacologica clinica messo a punto dallo Psychopharmacology Research Branch (PRB) del NIMH degli USA. La DOTES deriva dalla fusione di due strumenti preesistenti, il Dosage Record - DR e la Treatment Emergent Symptoms Scale - TESS, e consente, oltre alla sistematica raccolta dei sintomi che si manifestano nel corso di un trattamento psicofarmacologico clinico, anche la possibilità di avere un punto di riferimento rispetto alla dose di farmaco prescritta. Il riferimento ai "sintomi che si manifestano nel corso del trattamento" potrebbe indurre qualcuno a ritenere inutile una valutazione al pre-trattamento poiché, in mancanza del requisito fondamentale (il trattamento), è del tutto ingiustificato parlare di sintomi che si manifestano in rapporto ad esso.

In realtà, come abbiamo già accennato, i cosiddetti effetti indesiderati sono rappresentati da sintomi che si possono osservare, a livello significativo, nella popolazione normale ed in misura ancora maggiore nei pazienti psichiatrici. Per poter valutare in maniera adeguata l’incidenza e la gravità degli effetti indesiderati di un trattamento è necessario perciò avere ben chiare le condizioni di partenza (mediante un’accurata valutazione basale) in modo da sapere quali sintomi non erano presenti prima e sono comparsi successivamente, quali, già presenti, si sono aggravati ed anche quali, già presenti, si sono attenuati o sono scomparsi.

La DOTES prende in considerazione 33 sintomi raccolti in sei cluster (Comportamento e/o sintomi psichici, Reperti di laboratorio, Sintomi neurologici, Sintomi neurovegetativi, Sintomi cardiovascolari ed Altri sintomi); per sintomi diversi da quelli precodificati, il BLIPS prevede una scheda aggiuntiva, la Treatment Emergent Symptoms Write-In Scale - TWIS in cui viene definito il sintomo e vengono rilevate su di esso le stesse informazioni che sono caratteristiche della DOTES stessa, e cioè, per ogni sintomo osservato, la valutazione della gravità (lieve, moderata, molto grave), il giudizio del clinico sul grado di relazione (nessuna, remota, possibile, probabile, sicura) fra il trattamento e la comparsa del sintomo (o l’aggravamento, per quelli già presenti al pre-trattamento) ed i provvedimenti presi in conseguenza della comparsa del sintomo (nessuno, aumento della sorveglianza, farmaco correttivo, modificazione della dose, modificazione della dose e farmaco correttivo, sospensione temporanea del trattamento, interruzione definitiva del trattamento).

Molto più completa e complessa è la SAFTEE, messa a punto dalla SysteMetrics, Inc.

per conto del NIMH (Pharmacologic and Somatic Treatments Research Branch, 5600 Fishers Lane, Rockville, Maryland, 20857, USA) specificamente per la registrazione degli effetti indesiderati che si possono verificare nel corso delle ricerche psicofarmacologiche cliniche.

La SAFTEE si caratterizza per il fatto di: - registrare tutti gli eventi indesiderati e di determinarne il rapporto con il trattamento sulla base delle informazioni raccolte; - procedere sistematicamente alla ricerca dei sintomi, in maniera generale o sistematica in rapporto al tipo di ricerca; - registrare gli eventi come segni o sintomi, rimandando ad un livello successivo l’identificazione di sindromi o diagnosi; - prevedere la possibilità di collegare eventi, dosi e reperti di laboratorio e clinici.

La scala è proposta in due versioni, "General Inquiry" (GI) e "Systematic Inquiry" (SI): la forma GI consente un’indagine generale, standardizzata, relativa a situazioni correlate alla salute; la forma SI consente tanto l’indagine generale quanto un’indagine che prende sistematicamente in esame i vari organi ed apparati. Entrambe richiedono le stesse informazioni sugli eventi indesiderati che sono stati rilevati.

La SAFTEE è costituita da otto componenti:

• le istruzioni;
• le informazioni di identificazione;
• un elenco di termini preferenziali con cui denominare gli eventi rilevati nel corso della valutazione; i termini sono elencati sia in ordine alfabetico che secondo i vari organi ed apparati (Tab. 29.I);
• le procedure di esame, consistenti in: Osservazioni Iniziali, Inchiesta Generale, Inchiesta di Chiusura, Approfondimento di Eventi Specifici e, per la forma SI, l’Inchiesta Sistematica;
• spazi per registrare informazioni aggiuntive raccolte nel corso della valutazione;
• i reperti degli Esami di Laboratorio e dell’Esame Fisico;
• registrazione del(i) farmaco(i) prescritto(i), delle dosi e dei loro cambiamenti;
• uno spazio aggiuntivo per riportare eventuali commenti.

La caratterizzazione degli eventi è estremamente dettagliata; per ogni evento è necessario specificare:

• la data di inizio;
• la durata in giorni;
• il tipo (isolato, intermittente o continuo);
• la condizione attuale (persistente, guarito senza postumi, guarito con postumi o indeterminato);
• la gravità (minima, lieve, moderata, grave o molto grave);
• la menomazione funzionale (minima, lieve, moderata, grave o molto grave);
• i fattori che hanno potuto contribuire, a giudizio dell’investigatore, al determinismo dell’evento (la malattia per cui è curato, malattie intercorrenti, malattie preesistenti, presente in anamnesi, farmaco in studio, altro farmaco/interazione farmacologica, altri fattori, nessuno);
• la relazione farmaco/evento, cioè il giudizio del valutatore sul rapporto di causalità che lega il trattamento in atto all’insorgere (o all’aggravarsi) dell’evento (legato alla dose, sospensione/risomministrazione, tempo di insorgenza, verificatosi in altri pazienti dello stesso studio, effetto noto del farmaco, dati di laboratorio, altro, non applicabile);
• l’azione intrapresa da parte del clinico in rapporto all’evento (nessuna, aumento della sorveglianza, farmaco correttivo, cambio della dose, farmaco correttivo e cambio della dose, sospensione del farmaco, interruzione del trattamento, altra, ignota);
• commenti, descrizioni e specificazioni aggiuntive rispetto a quelle standard.

Anche per gli esami di laboratorio e per i reperti clinici sono richieste diverse specifiche, in parte coincidenti con quelle che abbiamo ora descritto per gli eventi (altri fattori che hanno potuto contribuire ed azione intrapresa) ed in parte proprie di questa sezione, come la specificazione sulla anormalità clinica del dato e l’eventuale relazione con uno o più degli eventi osservati.

Praticamente sovrapponibili a quelle della DOTES sono le specifiche relative alla posologia del farmaco o dei farmaci somministrati, in più è richiesta la specificazione relativa a qualsiasi farmaco, oltre a quello(i) in studio, iniziato, sospeso o modificato nel dosaggio nel periodo intercorso fra la valutazione precedente e quella attuale. Al termine della valutazione, il clinico dovrà esprimere delle considerazioni conclusive, quali il giudizio sull’affidabilità del paziente, le diagnosi che possono essere formulate, ed i motivi dell’interruzione del trattamento se questa non coincide con la fine prevista dello studio.

Com’è facile intuire, la SAFTEE è uno strumento altamente sofisticato, capace di fornire informazioni accurate sulla dose e sugli eventi indesiderati del trattamento, ma, al tempo stesso, abbastanza complesso e richiede, perciò, tempi piuttosto lunghi di applicazione.

Sempre finalizzata alla ricerca psicofarmacologica clinica è una scala di autovalutazione per gli effetti indesiderati, la SIDE, messa a punto dal Dipartimento di Psichiatria della Vanderbilt University di Nashville. Si tratta di uno strumento molto semplice che prende in considerazione 48 sintomi di cui esplora la gravità ed il rapporto con il trattamento (Tab. 29.II).

Nella pratica clinica, invece, l’attenzione si è appuntata soprattutto, come abbiamo anticipato, sui disturbi di più frequente riscontro e di maggiore rilievo clinico, e cioè sugli effetti extrapiramidali legati all’azione dei neurolettici. Questi farmaci, infatti, per le loro caratteristiche intrinseche e per il fatto di essere impiegati spesso in maniera cronica, provocano di frequente effetti motori indesiderati che vanno dalle distonie all’acatisia, dal parkinsonismo alle discinesie tardive. Queste manifestazioni sono diverse tra loro, non solo sul piano sintomatologico-clinico, ma anche dal punto di vista fisiopatologico:

• Le distonie sono caratterizzate dalla contrazione tonica di muscoli scheletrici e si manifestano con sintomi caratteristici quali crisi oculogire, blefarospasmo, tic, contrazione e protrusione della lingua, contrazione dei muscoli facciali, trisma, torcicollo spasmodico, opistotono, eccetera. Talora, ma non frequentemente, si può osservare scheggiatura dei denti, lesioni linguali, dislocazione dell’articolazione temporo-mandibolare, disfagia o difficoltà respiratorie. Una variante della distonia è la discinesia acuta, nella quale le contrazioni sono prevalentemente cloniche. Questo tipo di disturbo è più frequente nei soggetti giovani e si manifesta di solito nelle fasi molto precoci (in genere entro i primi 4 giorni) del trattamento; è più frequente nei maschi che nelle femmine (circa 2/1).
• L’acatisia, invece, ha come elemento caratteristico l’esperienza soggettiva l’irrequietezza motoria (di cui l’espressione più comune è quella delle "gambe senza riposo"). Una forma medio-grave di acatisia può essere considerata la tasicinesia, per la quale i pazienti sono costretti a camminare in continuazione.
• Il parkinsonismo, per parte sua, è caratterizzato da acinesia (bradicinesia, ipomimia, mutismo acinetico, micrografia), tremore e rigidità (ipertono plastico), e si accompagna, generalmente a seborrea, scialorrea, andatura festinante, eccetera. Parkinsonismo ed acatisia si manifestano un po’ più tardivamente rispetto alle distonie (nelle prime settimane di trattamento), sono più frequenti nelle femmine e colpiscono prevalentemente, il primo i soggetti adulto-anziani, la seconda i soggetti adulti.
• Le discinesie tardive, infine, che si manifestano generalmente nei trattamenti cronici con neurolettici, e che sono caratterizzate da tremori e discinesie localizzati alla faccia e soprattutto alla bocca e da movimenti coreici agli arti.

La lista che segue contiene una serie di disturbi che spesso infastidiscono le persone che assumono farmaci. Legga ogni sintomo e faccia un cerchietto attorno al numero che meglio descrive in che misura è stato disturbato da quel sintomo nel corso della settimana passata. Valuti, poi, se il farmaco che lei assume può essere responsabile o meno del disturbo e faccia un cerchietto sulla risposta che ritiene più giusta.

Prima di passare alla descrizione dei principali strumenti di valutazione disponibili per questa patologia, corre l’obbligo di ricordare che la misurazione di questi disturbi è tutt’altro che facile, vuoi per la molteplicità e variabilità dei sintomi, vuoi per le fluttuazioni anche marcate dei sintomi nel corso della giornata. Ne deriva che alcune scale prendono in considerazione solo aspetti particolari (solo la compromissione motoria o solo quella psichica o solo le attività della vita quotidiana), altre privilegiano la brevità della valutazione a scapito della completezza, eccetera. Per la citata variabilità dei sintomi, inoltre, i punteggi globali possono non esprimere in misura adeguata la gravità della malattia e/o le sue variazioni in rapporto al trattamento. Occorrerà, perciò, che il clinico tenga conto di questi fattori nella valutazione del paziente con disturbi extrapiramidali.

Dal punto di vista storico, una delle prime scale di valutazione messe a punto in questo settore è senz’altro la scala che Hoehn e Yahr proposero nel 1967 per la "stadiazione" del MP: è una scala composta da un solo item che descrive cinque livelli di gravità della malattia (Tab. 29.III). Per quanto, secondo alcuni Autori, la stadiazione proposta da questa scala sia alquanto grossolana, questo strumento è stato (ed è ancora oggi) largamente impiegato per la facilità e semplicità della sua applicazione.

A carattere più analitico, e più specificamente orientata alla valutazione del parkinsonismo iatrogeno, è, invece la Neurological Rating Scale for Extrapyramidal Symptoms - NRS (Simpsom e Angus, 1970), che prende in esame i 10 sintomi più comuni e li valuta su di una scala a 5 punti (da 0 = assente a 4 = massima gravità). La scala è di rapida applicazione e si presta alla valutazione delle modificazioni del quadro extrapiramidale nel corso del trattamento.

Naturalmente, come abbiamo accennato, sono numerose le scale di più stringente interesse neurologico, dedicate, cioè, alla valutazione del MP, che è comunque diverso dal parkinsonismo iatrogeno, nonostante l’ampia area di sovrapposizione sintomatologica. Non ci soffermeremo, perciò, più di tanto su questi strumenti se non per farne un elenco rapido e sicuramente incompleto:

• Parkinson’s Disability Scale - PDS, una scala che prende in considerazione le funzioni della vita quotidiana (Schwab, 1960);
• North Western University Disability Scale - NWUDS, uno strumento semplice, tale che può essere usato anche dai familiari del paziente o addirittura dal paziente stesso, che misura l’incidenza dei sintomi parkinsoniani sulla vita quotidiana del parkinsoniano (deambulare, vestirsi, igiene personale, alimentazione e linguaggio) (Canter et al., 1961);
• Webster-Score - WS, uno degli strumenti forse più usati per definire il livello di gravità del MP (Webster, 1968):
• New York Rating Scale - NYRS, una scala che prende in considerazione 24 aree (per un totale di 67 item) certamente più adatta per la ricerca che per la pratica clinica (Alba et al., 1968);
• stadiazione del Parkinson secondo Schwab e England, una valutazione della compromissione della vita quotidiana del paziente messa a punto in funzione del trattamento chirurgico del morbo di Parkinson (Schwab e England, 1969);
• University of California Los Angeles Scale - UCLAS, uno strumento originale che attribuisce un peso (da 1 a 10) ad ogni sintomo; questo peso viene moltiplicato con il punteggio attribuito dal valutatore (0 = assente, 1 = presente, 2 = marcato) al sintomo ed il punteggio ottenuto, sommato ai punteggi degli altri sintomi, determina il punteggio globale. È una scala molto sensibile, capace di cogliere variazioni anche minime in rapporto al trattamento;
• New York University Parkinson’s Disease Disability Scale - NYUPDDS, una scala che prende in esame soltanto rigidità, tremore, bradicinesia e deambulazione, ma che, per la complessità della valutazione, richiede da parte del valutatore una notevole esperienza (Lieberman, 1974);
• University of British Columbia Scale - UBCS, una scala che esplora quattro ambiti (attività della vita quotidiana, discinesie, on/off e compromissione psichica) e che, nell’opinione degli Autori, ha lo scopo di descrivere frequenza e durata dei sintomi esaminati senza riferimento ad un punteggio totale essendo molto eterogenee le aree esplorate (Larsen et al., 1984);
• Columbia Rating Scale - CRS, uno strumento abbastanza agile e largamente usato, che esplora 4 settori (tremore, rigidità, bradicinesia e prestazioni funzionali) e comprende, in tutto, 18 item (Martilla e Rinne, 1977), ridotti a 7 nella versione modificata da Montgomery (Montgomery et al.,1985);
• Self-assessment Parkinson’s Disease Disability Scale - SPDDS, è forse la prima RS proposta specificamente per l’autovalutazione da parte del paziente delle funzioni quotidiane in rapporto alla malattia (Brown et al., 1989).

Ed altre ancora potremmo citarne: proprio per far fronte a questa pletora di scale, nel 1984 fu istituito un comitato che sviluppasse un’unica scala standardizzata: il risultato del lavoro di questo comitato è la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale - UPDRS (Fahn et al., 1987). Si tratta di uno strumento articolato in sei sezioni:

- la prima sezione comprende quattro voci che esplorano le capacità mentali, il comportamento e l’umore; - la seconda sezione consiste in una serie di 13 item che valutano le prestazioni del soggetto nella vita quotidiana; - la terza, basata sulla Columbia Disability Scale, comprende 14 item che esplorano i sintomi motori; - la quarta (11 voci), esplora le complicanze della terapia e l’andamento del quadro clinico; - la quinta sezione è una versione modificata del sistema di stadiazione di Hoehn e Yahr; - la sesta, infine, è una scala di disabilità derivata dalla stadiazione proposta da Schwab e England.

Nonostante sia il prodotto di un comitato autorevole, soffre tuttavia di alcuni limiti: ad esempio, la prima sezione può avere solo valore di screening nei confronti della depressione e della demenza, per la valutazione delle quali è necessario ricorrere a strumenti specifici; per quanto riguarda la seconda sezione, data la diversa capacità di percezione dei sintomi da parte dei pazienti, è possibile che, a parità di gravità oggettiva, alcuni soggetti appaiano "più gravi" di altri; nella quarta sezione, alcuni item sono dicotomi (Sì/No) per cui lievi insonnie o modeste iporessie hanno lo stesso peso di insonnie gravi e persistenti o di anoressie marcate.

Si tratta, comunque, come abbiamo già detto, di strumenti più adatti al morbo di Parkinson che non al parkinsonismo da neurolettici, per il quale può essere più indicata la Extrapyramidal Symptoms Rating Scale - ESRS (Chouinard e Ross-Chouinard, 1979), costituita da due parti, la Parkinsonism Examination - PE e la Dyskinetic Movements Objective Examination - DMOE. La PE è composta da nove item che esplorano i movimenti espressivi automatici, la bradicinesia, la rigidità, il movimento e la postura, il tremore, l’acatisia, l’ipersalivazione e la distonia acuta e non. La DMOE è composta, invece, da sette item che prendono in esame i movimenti della lingua, della mandibola, bucco-labiali, del tronco, degli arti superiori ed inferiori ed altri movimenti. Entrambe le scale sono valutate su di una scala a sette punti, da 0 = assente a 6 = massima gravità. Per l’item relativo al tremore della EP e per tutti quelli della DMOE è stata adottata una modalità particolare di valutazione che tiene conto sia della gravità che della frequenza dei sintomi, per cui un disturbo di una determinata gravità avrà un punteggio diverso a seconda che sia occasionale, frequente o costante.

• i primi sette, valutano i movimenti di tre regioni del corpo (faccia e movimenti facciali, arti e tronco); • i tre successivi, chiedono di esprimere dei giudizi globali sulla gravità dei movimenti involontari, sul disagio e la compromissione che essi causano e sulla consapevolezza del soggetto circa i suoi movimenti involontari; • gli ultimi due sono riferiti alle condizioni dentali.

I primi dieci item sono valutati su di una scala a 5 punti (0-4) che prende in considerazione la gravità del disturbo, ma non la frequenza con cui si manifesta, mentre gli ultimi due sono dicotomi. Una guida all’esame del paziente accompagna la scala in modo da garantire una procedura di esame e di valutazione standardizzata.

La caratteristica fondamentale della AIMS è quella di essere una scala generale, poiché prende in esame e valuta tutti i movimenti involontari nella loro globalità, senza tener conto del tipo specifico di disturbo.

Non ci addentreremo nel campo delle distonie poiché le scale riportate nella letteratura sono di stretta matrice neurologica e, soprattutto, sono settoriali (per esempio, per il torcicollo, per il blefarospasmo, per il tronco, eccetera), e manca, perciò, uno strumento generale, più adatto alle esigenze dello psichiatra che, di solito, non si trova davanti ad una distonia specifica e ben definita, ma a crisi distoniche che possono interessare di volta in volta differenti settori del corpo.

Maggiore interesse ha destato il problema, peraltro specifico della psichiatria in quanto secondario al trattamento con neurolettici, della discinesia tardiva, un disturbo persistente, scarsamente sensibile ai trattamenti e che può provocare notevole disturbo al soggetto.

Fra le diverse scale proposte (Crane et al., 1969; Reda et al., 1974; Smith et al., 1977), quella che certamente ha avuto maggiore successo e più ampia diffusione è la Tardive Dyskinesia Rating Scale - TDRS, messa a punto dall’équipe del Rockland State Hospital (Simpson et al., 1979). Gli Autori, partendo dalla descrizione più comune della discinesia tardiva, che comprende i movimenti bucco-linguo-masticatori irregolari e persistenti, i movimenti coreoatetosici degli arti, soprattutto nelle parti distali, i movimenti del tronco e del collo, i tremori del labbro superiore (segno del coniglio), della lingua e delle palpebre, e che esclude al tempo stesso i tremori parkinsoniani, hanno messo a punto una scala articolata in quattro sezioni ciascuna delle quali prende in considerazione i sintomi di una specifica parte del corpo:

• la prima sezione, composta da 14 item, prende in esame i sintomi localizzati alla faccia;
• la seconda (6 item), i movimenti del collo e del tronco;
• la terza sezione prende in esame i movimenti degli arti superiori ed inferiori (6 item ciascuno);
• la quarta, infine, prende in esame, con due item, il corpo intero.

Ogni sintomo è valutato su di una scala a 6 punti, dall’assenza (= 1) alla massima gravità (= 6); per ogni item è fornita una definizione e le istruzioni per una valutazione corretta e completa della discinesia tardiva. Gli Autori hanno messo a punto anche una forma abbreviata della scala, la Abbreviated Dyskinesia Scale - ADS, da utilizzare quando non è necessaria una valutazione dettagliata del disturbo (ad esempio, in fase di screening o per l’uso clinico).

Per quanto non correlata agli effetti indesiderati dei trattamenti psicofarmacologici (e con neurolettici in particolare), diremo brevemente in questa sede di uno strumento di valutazione della sindrome di Gilles-de-la-Tourette poiché gran parte della sintomatologia che la caratterizza è di tipo neurologico. Si tratta della Tourette’s Syndrome Global Scale - TSGS (Harcherik et al., 1984), una scala abbastanza complessa che si propone di valutare la gravità globale del disturbo. La scala prende in considerazione la frequenza e la gravità dei tic motori semplici e complessi, delle fonie semplici e complesse e della funzionalità sociale (comportamento, agitazione motoria, problemi scolastici e di apprendimento, problemi lavorativi); attraverso un calcolo ponderato è possibile ottenere un punteggio globale che esprime la gravità globale del disturbo. Per la complessità della valutazione, la scala è più indicata per la ricerca che non per la pratica clinica.

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