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2.3 Cenni di anatomiapatologica Le lesioni tipiche della Da sono:
Neuroni e residui neuriticie dendritici contenenti formazioni a gomitolo entrano a far parte delleplacche senili in diverse aree cerebrali. Al tavolo autoptico il cervellodi pazienti deceduti con forme avanzate di Da presenta numerose placchesenili e gomitoli neurofibrillari sia neHa corteccia che in svariate strutturesub-corticali. Peraltro, la localizzazione di queste lesioni mantiene uncerto carattere di selettività anche negli stadi avanzati dellamalattia. La densità delleplacche è soprattutto evidente e omogenea nelle aree della isocortecciadi tipo associativo multimodale e unimodale, mentre è relativamenteridotta nelle aree corticali limbiche propriamente dette e paralimbiche,così come nelle aree motosensoriali. I gomitoli neurofibrillarisono numerosissimi nell'ippocampo, nella corteccia entorinale e para-ippocampalee in altre strutture limbiche e paralimbiche. Hanno frequenza intermedianelle aree corticali associative multimodali (corteccia prefrontale, temporale,lobulo parietale inferiore, etc.), ancora meno evidente nelle aree di associazioneunimodale e decisamente scarsa nella corteccia motosensoriale. Le formazionigomitolari comportano gravi riduzioni del numero dei dendriti e delle sinapsinelle aree corticali colpite. La conseguenza di queste lesioni èla progressiva interruzione dei circuiti corticali deputati ai processidi apprendimento, alle funzioni di tipo associativo, all'attenzione, allinguaggio, all'emotività, ai diversi livelli di coscienza. Parallelamentea queste lesioni corticali, e altrettanto precocemente, si ha la comparsadi gomitoli neurofibrillari nei nuclei basali del pro-encefalo che contengonoi corpi cellulari dei neuroni colinergici che proiettano rostralmente versole diverse aree corticali. I nuclei del setto e della banda diagonale diBroca che innervano l'ippocampo attraverso la fimbria, i neuroni colinergiciche innervano i bulbi olfattivi, il nucleo basale che innerva lerestanti aree corticali. La densità delle terminazioni colinergichecorticali è massima nelle aree limbiche (ippocampo e nuclei limbiciquali l'amigdala) e si riduce progressivamente nelle zone paralimbichee della corteccia associativa multimodale, unimodale e motosensoriale. La trasmissione colinergicaè di tipo nicotinico e muscarinico. E' largamente dimostrato chelesioni del sistema colinergico che innerva le aree corticali determinanogravi deficienze di apprendimento e memoria che sono in parte correttedalla somministrazione di agonisti colinergici diretti o indiretti, pervia locale o sistemica. Nel caso della Da le lesioni neuronali che determinanole deficienze cognitive inizialmente e la demenza in seguito, sono a caricodi sistemi neuronali e neurotrasmettitoriali diversi. Interessano, infatti,sia i neuroni sottoconicali colinergici che strutture monoaminergiche qualii nuclei del rafe che inviano terminazioni serotoninergiche alla corteccia,e vaste aree corticali che eventualmente costituiscono la componente post-sinapticadella trasmissione colinergica, nonché altri mediatori monoaminergici(noradrenalina, con distruzione del locus coeruleus, etc.). Di conseguenza,pensare di ricondurre la deficienza di memoria della Da alla diminuitainnervazione colinergica di ippocampo e corteccia è quanto menoriduttivo. E' interessante a questoproposito ricordare che una prolungata stimolazione dei recettori colinergiciottenuta con un agonista quale il carbacolo o con l'esposizione a un inibitoredelle acetilcolinesterasi, esita in una riduzione della conduzione colinergicanelle aree esposte e prirna di tutto nell'ippocampo (10). Il meccanismoconsegue all'aumento di c-fos indotto dall'intensa stimolazionedei recettori muscarinici che, a sua volta, interferisce con la sintesidi proteine specifiche (induce un aumento dell'acetilcolinesterasi, riducela colino-acetilasi e il trasportatore vescicolare di acetilcolina). Questacascata dì eventi determina una riduzione della trasmissione colinergicadi lunga durata, considerata la causa dell'insorgenza di tolleranza a diversieffetti, degli inibitori delle colinesterasi. I dati sperimentali riferiticontribuiscono a spiegare il motivo della temporanea e scarsa efficaciaclinica dei moderni farmaci anticolinesterasici selettivi per il Snc neltrattamento della malattia di Alzheimer. Come, quindi, definirela popolazione di pazienti con Da da sottoporre a trattamento farmacologico?La risposta non è semplice, considerando che non esiste una terapiaspecifica per la demenza in nessuna delle sue forme, ma che spesso la demenza,compresa quella di Alzheimer, è complicata da psicopatologie aggiuntive.Nella scelta dei farmaci il medico deve essere particolarmente attentonelle fasi iniziali della malattia, quando la somministrazione di un antidepressivotriciclico in presenza di un tono dell'umore decisamente basso puòdar luogo ad uno stato confusionale grave poiché l'effetto antimuscarinicodel triciclico accentua la deficienza di apprendimento e memoria e fa scadereacutamente le facoltà cognitive del paziente. Allo stesso modo, unpaziente in questa fase, sia o meno depresso, avrà il massimo beneficioda una terapia con inibitori selettivi dell'acetilcolinesterasi cerebrale.Purtroppo il beneficio sarà comunque di breve durata, sia a causadei meccanismi di plasticità neuronale che conseguono alla inibizionecontinua dell'enzima, che per l'andamento evolutivo della malattia di base.Non potendo stabilire regole definite, occorre affidare la responsabilitàdella diagnosi iniziale e dei protocolli terapeutici appropriati alle variefasi ai centri specializzati a carattere territoriale. Letteratura utilizzata:
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