 |
|
|
|
|  |  |
 |
3. La farmaco-centralitànelle aspettative e nella realtà I farmaci disponibiliper la terapia della Da sono di efficacia scarsissima. La Da è unamalattia di tipo degenerativo progressivo del Snc che non siamo in gradodi prevenire e di cui non siamo in grado di rallentare l'evoluzione. Vengonogenericamente proposte e utilizzate sostanze ad azione antiossidante comealte dosi di vitamina E, anche in associazione alla selegilina, antinfiammatorinon steroidei, estratti vegetali contenenti principi attivi non definiticui si attribuiscono azioni neurotrofiche, quali ginkgo biloba;principi attivi quali la L-car-nitina. Poiché sono colpite in prevalenzale donne e la Da compare più frequentemente in età post-menopausale,viene da tempo proposta la terapia sostitutiva con estrogeni come prevenzionedella malattia. Per nessuna di questeproposte terapeutiche esistono prove convincenti di efficacia. Riguardoagli estrogeni, le conoscenze sulla loro tossicità a lungo terminene sconsigliano l'uso per un'indicazione clinica del tutto teorica. Sullaginkgo biloba esistono diversi lavori sperimentali e una recentemeta-analisi (1) ne ha preso in considerazione ben 40, di cui solo 4 sonorisultati utilizzabili. Nelle conclusioni sutrattamenti della durata da 3 a 6 mesi vengono sottolineate delle differenzenei punteggi della scala Adas-cog fra gruppi trattati (dosaggi giornalieridi 120-240 mg di estratto di foglie suddivisi in tre dosi) e non, del tipo:14% dei controlli hanno una riduzione di 4 punti, contro il 27% dei trattati;in media la riduzione in punti oscilla fra 1,4 e 1,7 a favore del gruppodei pazienti trattati (2). Questi valori numerici hanno un significatoclinico irrisorio, poiché per convenzione si parla di "miglioramentoclinico" minimo di fronte a una riduzione dì almeno 4 punti dellaAdas-cog (ma come differenze numeriche le significatività appaionoelevatissime). Oltre ai presidi farmacologicida utilizzare come terapia preventiva, esistono farmaci più dichiaratamentesin-tomatici. Fra questi i più noti sono le sostanze ad attivitàcolinergica. Infatti, il sintomo carattenzzante la demenza è ladeficienza di memoria e l'acetilcolina è fra i neurotrasmettitorimeglio stuqiati nei processi di apprendimento. Lesioni del sistema colinergicoe farmaci ad attività atropino-simile riducono la capacitàdi apprendimento e determinano amnesia retrograda. Su diversi modelli animalila somministrazione per via generale, o in discrete aree cerebrali qualil'ippocampo, di farmaci ad attività colinergica diretta o indirettapotenzia la capacità di apprendimento o corregge condizioni indottesperimentalmente di deficienza dell'apprendimento. I farmaci piùspesso impiegati e considerati di maggiore utilità sono gli inibitorireversibili dell'acetilcolinesterasi, purché liposolubili, cioèin grado di diffondere attraverso la barriera emato-encefalica. Glianticolinesterasici classici avevano due proprietà che li rendevanopressoché inutilizzabili in clinica: una completa aspecificitàfra effetti periferici e centrali e un'emivita plasmatica e biologica troppobreve. Ouesto comportava la necessità di somministrare dosi i cuieffetti periferici sgraditi superavano di gran lunga ogni eventuale efficaciabenefica di tipo cognitivo. La tacrina è stato il primo anticolinesterasicoutilizzato sistematicamente in clinica nella Da. Una meta-analisi deglistudi condotti con la tacrina è stata pubblicata su Jamadi novembre del 1998 (3). Le conclusioni degli autori sono: «L'inibizionedelle colinesterasi da tacrina sembra ridurre il deterioramento delle capacitàcognitive durante i primi 3 mesi di trattamento e migliora gli oddsdi miglioramento clinico globale. Gli effetti osservati sulle misure deidisturbi comportamentali erano di discutibile significato clinico, e l'autonomiafunzionale non era influenzata in maniera significativa. La rilevanza clinicae i benefici dell'inibizione delle acetilcolinesterasi restano controversee sono necessari trial clinici di maggiore durata e con end-point piùrilevanti. La tacrina è oggi praticamente obsoleta, poichéla mancanza di selettività sulle acetilcolinesterasi cerebrali neriduce la validità in termini di safety in clinica. È statotuttavia rilevato che pazienti che avevano potuto tollerare piùdi 80 mg per 2 anni avessero un esito di gran lunga più favorevoledi quelli che non lo avevano potuto (3-bis). I principi attivi impiegatioggi sono dotati di un'emivita plasmatica tale da consentire una o, almassimo, due somministrazioni giornaliere e una certa selettivitàper le acetilcolinesterasi del Snc. Il donepezil vanta oltre70 ore di emivita plasmatica e una completa biodisponibilità orale.E' sicuramente il principio attivo più a lungo sperimentato ed esistonodiversi trial clinici che ne riportano l'efficacia e la relativa safety.Lo studio di Rogers et al. (4) su 468 pazienti suddivisi in tre gruppie trattati per 12 settimane con placebo, donepezil 5 o 10 mg/die, portaalla conclusione che alla fine del trattamento il 60% dei trattati conla dose elevata ha un miglioramento di 4 punti, sulla scala Adas-cog, controil 30% dei non trattati. I valori di punteggio iniziali variano fra 25,3e 26,4 nei tre gruppi e il miglioramento medio è dì -2,1e di -2,7 nei pazienti trattati con la dose di 5 e 10 mg/die, rispettivamente.I pazienti con placebo avevano un peggioramento medio di +0,4 punti; Conlo Mmse il punteggio iniziale era fra 19,3 e 19,8 e il miglioramento medioa fine trattamento di 0,04 nei controlli e di 1,0 e 1,3 nei due gruppidi trattati. Considerando che la progressione naturale è di 3-4punti (in decrescendo) all'anno, il decremento di sintomatologia èpiuttosto limitato. Con il Cibic il punteggio finale è di 4,2 neipazienti con placebo e di 3,9 e 3,8 nei due gruppi in trattamento. Considerando che ilpunteggio di 4 equivale a "nessun miglioramento", nonostante il risultatoappaia numericamente altamente significativo, in realtà non lo èaffatto sul piano clinico. Il donepezil, ha un'effetto attivantesul comportamento e sono stati riportati alcuni casi di pazienti che avevanosuperato la fase irritativa e che ripresentarono sintomi disturbanti eviolenti dopo qualche settimana di trattamento (5, 6). Altri principi attivianaloghi sempre ad attività anti-colinesterasica e con emivite variabilifra le 5 e le 12 ore sono: la rivastigmina (7, 7-bis), la eptastigmina(8), la galantamina (9). La xanomelina (10) èun agonista muscarinico selettivo per i recettori M1 e M4, che ha una buonabiodisponibilità orale e viene sperimentato anche somministratoper via transcutanea; ha un'emivita plasmatica di 3-4 ore. Il metrifonato(11)è ugualmente sperimentato nonostante si tratti di un derivato organo-fosforico.Per tutti è riportata un'efficacia sui sintomi cognitivi, in primisla capacità di apprendimento, valutati obiettivamente con le scaledisponibili. Più difficile è riscontrare un reale rallentamentodella progressione della rnalattia, come dimostrato dal fatto che non simodificano significativamente i tempi di istituzionalizzazione dei pazienti.Tutti i clinici riportano che l'efficacia di questi trattamenti èdi durata temporanea, non superiore, ai 6 mesi, anche se questo dato vienenormalmente taciuto nei trial clinici. Letteratura utilizzata :
PROSSIMO PARAGRAFO
|
