§ 1 - Neutropenia/agranulocitosi

Si definisce neutropenia un numero di granulociti neutrofili compreso tra 1.500 e 500 per mmc; si parla di agranulocitosi quando il numero di granulociti neutrofili scende al di sotto dei 500 per mmc; la neutropenia/ agranulocitosi rappresenta il più importante effetto collaterale del trattamento con clozapina.

Si tratta di un evento riscontrabile anche con altri farmaci antipsicotici; la neutropenia da clozapina si manifesta prevalentemente nei primi mesi di trattamento (oltre l'85% nel corso delle prime 18 settimane) e tende a ridursi in seguito. La sua incidenza nel corso del primo anno di trattamento è del 2% circa, mentre al terzo anno si riduce allo 0,2%, con un rischio, quindi, sovrapponibile a quello delle fenotiazine (Kerwin, 1993).

Poiché il fenomeno si manifesta clinicamente solo nella fasi avanzate di neutropenia (agranulocitosi), quando possono insorgere complicanze infettive, l'uso sicuro della clozapina è garantito da precise linee guida di monitoraggio, da adottare prima del trattamento, durante il trattamento e dopo la sospensione della clozapina Cassano e Coll, 1996).

Per comodità si può riferimento alla tabella seguente.

La neutropenia da clozapina si risolve, nella generalità dei casi, entro pochi giorni dalla sospensione del farmaco; solo in una minoranza dei casi evolve in agranulocitosi (Honigfeld, 1996). La risoluzione dell'agranulocitosi, non trattata con fattori di crescita, avviene di solito in 14-24 giorni, in relazione alla gravità dell'evento ed alla presenza o meno di una complicanza settica (Gerson e Meltzer, 1992).

Il ricorso alla somministrazione dei fattori di crescita midollare è consigliabile quando il numero dei granulociti neutrofili scende al di sotto di 1.000 per mmc; si ha il dimezzamento dei tempi di recupero ed un miglioramento della prognosi (Geibig e Marks, 1993; Nielsen, 1993; Oren e Coll, 1993; Ryabich e Coll, 1993; Krupp e Dev, 1994).

Nell'utilizzo dei fattori di crescita è opportuno seguire delle precise regole (Cassano e Coll, 1996).

La neutropenia da clozapina non è dose-dipendente e colpisce entrambi i sessi, anche se nella popolazione femminile è circa il doppio che in quella maschile (Lambertenghi Deliliers, 1993).

Il suo meccanismo patogenetico rimane incerto, sono state avanzate diverse ipotesi, sia tossiche che immunologiche e non è escluso un contemporaneo coinvolgimento di entrambi i meccanismi. Gerson e Meltzer (1992) hanno suggerito la possibilità di un'azione tossica diretta di uno dei metaboliti della clozapina (N-dimetilclozapina).

Secondo altri Autori (Williams e Coll, 1995) la clozapina svolgerebbe un effetto tossico diretto sulle cellule midollare e su quelle periferiche dopo la sua ossidazione da parte di una mieloperossidasi.

La comparsa di un'elevazione transitoria della SIL-2R in corso di trattamento con clozapina, nello stesso periodo di tempo in cui è maggiore il rischio di agranulocitosi, farebbe ipotizzare anche un coinvolgimento di questa citochina (Ganguli e Coll, 1995).

Pur non essendo stata dimostrata una relazione con gli antigeni di istocompatibilità, è stata ipotizzata una associazione tra l'aplotipo HLA B38, DR4 e DQw3 e l'agranulocitosi da clozapina.

Talvolta si verificano condizioni che possono generare errori di interpretazione e che richiedono un approccio attento:

§ 2 - Leucocitosi/neutrofilia

La leucocitosi (valori di leucociti superiori a 15.000/mmc) si verifica prevalentemente nelle prime settimane di trattamento con clozapina e tende alla spontanea remissione (Naber, 1992).

La leucocitosi è prevalentemente dovuta a neutrofilia ed ha una incidenza dello 0,6% (Lieberman e Coll, 1989).

Il meccanismo patogenetico della leucocitosi è sconosciuto; potrebbe dipendere da incremento della proliferazione mieloide mediata da fattori di crescita.

§ 3 - Eosinofilia

Nel corso del trattamento con la clozapina è stata descritta una eosinofilia nell'1% dei casi (Lieberman e Coll, 1989; Lader, 1991).

L'eosinofilia che compare durante la terapia con clozapina non ha rilevanza clinica né è stato mai dimostrato un suo significato prodromico in relazione ad una eventuale successiva neutropenia (Ames e Coll, 1995).

Solitamente l'eosinofilia è un effetto collaterale iniziale del trattamento con clozapina (terza-quinta settimana), sembra essere più frequente nel sesso femminile ed è rapidamente reversibile, senza complicazioni mediche o psichiatriche (Banov e Coll, 1993).

§ 4 - Trombocitopenia

Rari casi di trombocitopenia sono stati descritti nel corso del trattamento con clozapina (Gerson e Coll, 1991). Nel caso di valori di piastrine inferiori a 100.000/mmc si consiglia la sospensione della terapia (Cassano e Coll, 1996).

BIBLIOGRAFIA

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