FRANCESCO BOLLORINO: Innanzitutto, Russel, mi racconti qualche cosa in più su di te e sul tuo lavoro presso la FDA, in modo da far sì che i nostri lettori possano conoscerti meglio.

RUSSEL KATZ: Mi chiamo Russel Katz. Mi sono laurato in Medicina e Chirurgia nel 1977 presso l’ Albert Einstein College of Medicine di New York City. Ho completato la mia specializzazione in Neurologia all’ Einstein Hospital nel 1982, ed nel 1983 ho iniziato a lavorare presso la Food and Drug Administration (FDA) nella Divisione di Neurofarmacologia. Nel 1985 sono diventato "Team Leader" (supervisore) del Gruppo di Neurologia, all’interno della Divisione stessa, e nel 1986 ne sono divenuto direttore incaricato. Sono diventato il direttore della Divisione nel 1999.

La nostra Divisione è responsabile della regolamentazione della ricerca clinica, condotta negli Stati Uniti d’America con farmaci per il trattamento delle patologie neurologiche e psichiatriche.

Con tale facoltà, revisioniamo tutti i protocolli di studi sull’uomo con farmaci sperimentali (non ancora approvati), così come ci occupiamo di revisionare i dati, provenienti da questi trials, relativi all’insorgenza di eventi avversi. Abbiamo frequenti incontri con le ditte farmaceutiche per coadiuvare nell’impostazione di studi che utilizzati in seguito per stabilire la sicurezza e l’efficacia di questi farmaci, che da ultimo risulterà nella messa in commercio di tali farmaci per le specifiche indicazioni.

Oltre a regolamentare la ricerca con farmaci sperimentali, siamo anche responsabili della revisione di tutti i dati sulla sicurezza e l’efficacia che vengono sottoposti dagli sponsors per supportare l’approvazione a commercializzare farmaci per patologie neurologiche o psichiatriche. Questi dati vengono sottoposti nel New Drug Applications (NDAs). Se un farmaco è già approvato per un’altra indicazione, e la richiesta è perché venga approvata una nuova indicazione, io ho l’autorità di poter stabilire se la nuova indicazione debba essere approvata o meno. Se il farmaco per cui viene fatta la richiesta non ha alcuna indicazione precedente, nella mia Divisione vengono revisionati i dati e viene data una valutazione al nostro superiore, che ha l’autorità di decidere se accettare o meno tale richiesta.

La mia Divisione ha 55 impiegati, divisi in numerosi gruppi. Abbiamo tre gruppi di medici: uno di neurologi (il Neurology group), uno di psichiatri (il Psychiatry group) e il gruppo della sicurezza. Ogni domanda viene assegnata ad un revisore del gruppo di neurologia o del gruppo di psichiatria; costui ha il compito di rivedere i protocolli e le informazioni cliniche relativi a quella data domanda. Il gruppo di sicurezza è costituito da diversi medici specializzati in Medicina Interna (ve ne sono anche alcuni specializzati in epidemiologia) che ci aiutano nella valutazione di eventuali questioni in materia di sicurezza che sorgano durante la messa a punto del farmaco, in una NDA, oppure anche dopo che il farmaco è stato messo in commercio. Oltre a questi medici, la Divisione ha dei farmacologi, il cui ruolo principale è quello di revisionare i dati sulla tossicità sull’ animale.

Questi dati di sperimentazione sull’ animale (roditori e non) sono necessari per valutare la tossicità che il farmaco può causare (incluse alterazioni a livello microscopico) così che si possano adeguatamente progettare studi sull’uomo, per monitorare qualunque tossicità che si verifichi sull’uomo. La divisione ha altresì del personale amministrativo come pure dei farmacisti, denominati Project Managers, che sono incaricati di far sì che i diversi progetti procedano nei tempi previsti; essi sono anche i principali elementi di connessione con gli sponsor dell’industria, e debbono anche redarre le numerose lettere che inviamo alle ditte e concordare i molteplici incontri con i rappresentanti dell’industria. Ogni giorno posso avere 6-7 incontri, di cui una buona parte è con sponsor dell’industria.

Oltre a tutte queste persone descritte ora, la Divisione consulta frequentemente farmacologi clinici, esperti in metabolismo dei farmaci e loro interazioni, chimici, responsabili di garantire che i nuovi farmaci vengano prodotti nel rispetto delle norme di sicurezza, che siano puri ed potenti, statistici, cruciali nell’analisi dei risultati degli studi clinici e nella impostazione dei trials clinici, ed epidemiologi ed atri esperti in diversi settori della medicina. Tutte queste specializzazioni sono importanti nel corretto riconoscimento delle proprietà di nuovi farmaci.

D: A proposito dei vostri metodi di lavoro alla FDA: quali sono i criteri e le metodologie con cui valutate la sicurezza e l’efficacia dei farmaci in generale e dei nuovi antipsicotici in particolare?

R: A proposito dei criteri per valutare l’efficacia di nuovi farmaci, la legge cui sottostiamo, la the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act; the Act), richiede che siano riscontrate "evidenze sostanziali" dell’efficacia di un farmaco prima che questo venga definito efficace. In pratica, questo significa che sono necessarie evidenze derivate da più di uno studio clinico "adeguato e con i necessari controlli". In rare circostanze l’ Agenzia può approvare un farmaco sulla base di un solo studio , con evidenze di conferma. Noi non abbiamo mai approvato un farmaco per un’indicazione di ambito psichiatrico sulla base di un solo trial clinico; siamo convinti che una replicazione indipendente di dati sia cruciale per concludere che un farmaco è efficace.

Benché molti tipi di studi potrebbero in teoria dimostrare l’efficacia di un farmaco, quasi tutti quelli su cui facciamo affidamento per determinare la "sostanziale evidenza di efficacia" sono studi con un gruppo di controllo cui è somministrato il placebo. Il fattore di maggiore importanza nel determinare la possibilità di interpretazione di uno studio è, secondo il nostro punto di vista, il riscontro che il nuovo farmaco è migliore rispetto al gruppo di controllo.

Al meglio, intendiamo che una differenza statisticamente rilevante tra il farmaco ed il gruppo di controllo (in quasi tutti i casi ciò significa che il valore di p per il confronto farmaco-controllo è minore o uguale a 0.05) viene dimostrata in caso di impatto clinico rilevante. Per le patologie psichiatriche questi risultati sono in genere rappresentati come media dei punteggi ottenuti su rating scale standardizzate.(per esempio la HAM-D negli studi su pazienti affetti da Depressione Maggiore). Siamo convinti che l’assenza di differenze tra un nuovo farmaco ed uno standard è praticamente impossibile da interpretare, perché un tale risultato ha come minimo due possibili interpretazioni: o entrambi i farmaci hanno funzionato o entrambi non sono stati efficaci. Benché il farmaco standard sia generalmente il farmaco che è stato approvato per quella specifica indicazione terapeutica, non abbiamo ancora, di solito, sufficienti garanzie che il farmaco standard abbia effettivamente funzionato in questo specifico studio.

Non potendo, di norma, essere a conoscenza di questo dato, è possibile che il farmaco standard non abbia funzionato in questo particolare caso; se questo è vero, e il nuovo farmaco si è dimostrato equivalente al farmaco standard, si potrebbe concludere che il nuovo farmaco sia stato efficace, quando invece non lo è stato. Riteniamo quindi che si possa concludere che un farmaco sia efficace qualora esso sia superiore rispetto al controllo.

Siamo convinti che i trials con l’utilizzo del placebo siano etici nella maggior parte dei casi (anche nei casi in cui un farmaco sia già stato approvato per l’indicazione oggetto di studio), in quanto non crediamo che esporre i pazienti al placebo per periodi di tempo nella maggior parte dei casi relativamente brevi (6-8 settimane per studi sulla schizofrenia o la depressione, per esempio) possa causare danni permanenti di qualunque tipo, né incrementi il rischio di lesioni. In questi studi, nel caso in cui i pazienti inizino a manifestare peggioramenti, possono essere rimossi dal trial ed essere trattati con un trattamento efficace. Inoltre, la programmazione con utilizzo di placebo di uno studio è la più efficace, cioè ci consente di ottenere risposte interpretabili con il minor numero di pazienti.

La maggior parte degli studi su cui si basa l’approvazione di un farmaco in psichiatria hanno una durata relativamente breve (3-8 fino a 12 settimane), anche se tali farmaci possono venire utilizzati in terapia per anni, in caso di condizioni croniche. Per questa ragione, richiediamo spesso agli sponsor di effettuare studi a più lungo termine, per stabilire se i farmaci siano efficaci per un più ampio spettro temporale. Poiché la maggior parte dei pazienti non può essere trattata con un placebo per periodi di tempo eccessivamente prolungati, il tipo di studio più utilizzato per studi a lungo termine è quello con interruzione randomizzata dello studio.

In questi programmi i pazienti sono trattati con il farmaco, in un setting di tipo "open-label"(a "finestra aperta"), e devono soddisfare i criteri per una risposta clinica per almeno 6 mesi. Dopo tale periodo di tempo, i pazienti vengono randomizzati per essere assegnati alla continuazione del placebo o del farmaco e sono seguiti finché continuano a rispondere a determinati criteri di remissione. Il tempo di remissione viene quindi analizzato durante tale fase di randomizzazione. Se i pazienti del gruppo che assume il farmaco ha una durata di remissione maggiore rispetto al gruppo che assume il placebo, il trial si considera riuscito e la durata dell’effetto viene considerata quella del periodo di tempo precedente alla randomizzazione, la fase "open-label" durante la quale i pazienti soddisfacevano i criteri di risposta positiva. Noi facciamo in modo che questa fase "open-label" sia più lunga possibile (perlomeno 6 mesi) poiché ci interessa rispondere alla questione, clinicamente rilevante, se il farmaco sia stato efficace per almeno 6 mesi. Recentemente, abbiamo stabilito che tali studi a lungo termine debbano essere inclusi in una domanda di NDA, mentre in passato (anche recente) abbiamo richiesto agli sponsor di effettuare tali studi solo dopo che il farmaco era stato approvato. Sono sorte controversie riguardo l’etica di togliere un paziente da un trattamento efficace e , in alcuni casi (per la schizofrenia, per esempio), è stato difficile portare avanti questi studi negli Stati Uniti, in quanto i comitati etici ritenevano non fossero etici.

Noi siamo in disaccordo con tali posizioni, in quanto riteniamo che i medici trattino correntemente pazienti per lunghi periodi di tempo con tali farmaci (anche se i soli dati disponibili sono quelli tratti da studi a breve termine), ed è fondamentale stabilire se tali sostanze siano davvero efficaci nella terapia a lungo termine. Inoltre, in questi studi, se il paziente non risponde in modo soddisfacente durante la fase randomizzata, si ritiene che soddisfino i criteri di ricaduta e sono esclusi dallo studio e non vengono trattati con il placebo per un periodo di tempo inaccettabile.

Ovviamente, gli studi che sono utilizzati per dimostrare l’efficacia variano in modo specifico da un’indicazione ad un’altra (per esempio, non per ogni indicazione i valori medi riscontrati alle rating scales sono l’obiettivo primario; per farmaci per la terapia del disturbo a attacchi di panico si valuta, di solito, il numero di attacchi di panico, per esempio), ma i criteri fondamentali per la maggior parte delle indicazioni sono quelli appena descritti.

A proposito della sicurezza, una considerazione importante è che un numero sufficiente di pazienti deve essere esposta ad un farmaco per avere un’ idea sufficientemente chiara dei problemi di sicurezza con tale farmaco.

Secondo quanto stabilito dalla International Conference on Harmonisation è necessario esporre ad un farmaco un totale di 1500 pazienti, con 300-600 di essi che ricevono una dose terapeutica (o maggiore di essa) per almeno 6 mesi, ed almeno 100 per un anno. La maggior parte dei farmaci psichiatrici hanno un’esposizione maggiore di quella minima, ma non necessariamente molto maggiore. Gli effetti di un farmaco vengono valutati mediante la valutazione delle funzioni vitali e l’ECG, in relazione ai tempi di somministrazione ed alle dosi (cioè, misuriamo tali parametri almeno ai livelli massimi plasmatici, ed anche in altri momenti successivi) e vengono inoltre valutati i routinari parametri di laboratorio. Naturalmente prestiamo particolare attenzione a tutti gli eventi avversi che vengano riportati, in particolare a quelli gravi, ed alle sospensioni dovute ad eventi avversi; di particolare interesse è per noi la comparazione dell’incidenza di tali eventi avversi tra il farmaco (e le differenti dosi di esso) ed il placebo.

Recentemente abbiamo tratto la conclusione che gli antipsicotici atipici causano un aumentata incidenza di malattie cardiovascolari e di morte in pazienti anziani con demenza e sintomi psicotici. Non abbiamo un’ idea precisa del meccanismo con cui avvengano tali eventi avversi, ma, per esempio, una recente review di 17 studi controllati effettuati con 4 diversi antipsicotici atipici ha dimostrato che si è verificato un aumento dei decessi nei pazienti in terapia con questi farmaci rispetto al placebo in 15 di questi studi. Come è noto abbiamo anche concluso, di recente, che tali farmaci causano la perdita dell’omeostasi glucidica in alcuni pazienti. Neppure i meccanismi con cui si produce tale evento ci sono noti.

Quest’ultima conclusione si è basata su dati successivi alla messa in commercio dei farmaci, non su trials clinici controllati. Nel nostro paese (gli USA) i medici e altri operatori sanitari non sono tenuti a segnalare eventi avversi dovuti a farmaci già approvati, anche se ritengono che siano dovuti al farmaco (qualora le ditte farmaceutiche vengano a conoscenza di tali eventi sono obbligate a riportarlo alla FDA, almeno su base annuale). Tuttavia, a volte riceviamo un numero sufficiente di segnalazioni per poter concludere se il farmaco sembri o meno essere causa dell’evento.

Tipicamente, in questi casi, valutiamo il numero di segnalazioni di un determinato evento avverso per un determinato farmaco e tentiamo poi di stabilire il numero di pazienti trattati con il farmaco (questa stima è basata sulle stime del numero di prescrizioni scritte ed alcune stime di come tale indice si rifletta sull’uso mensile o annuale). Questi dati sono poi utilizzati per calcolare un "tasso di segnalazione", che è il numero di casi riportati che si può ragionevolmente mettere in relazione all’esposizione al farmaco per numero di pazienti (ovvero paziente-annua).Questo è un tasso di segnalazione, non una vera incidenza, perché sappiamo che non tutti gli eventi di un determinato tipo ci vengono segnalati (riteniamo che il numero di casi che ci venga segnalato e assai inferiore, forse il 10% o meno, dell’attuale numero di casi avvenuti) e non siamo del tutto certi del numero di pazienti trattati con il farmaco. Tuttavia, quando tentiamo di ricavare il tasso di base di un determinato evento in una popolazione rilevante (idealmente, la popolazione con la medesima patologia e mai trattata in precedenza). In seguito paragoniamo il tasso di segnalazione con il tasso di incidenza di base, valutando come i due dati si differenziano dalla reale incidenza. Se il tasso di segnalazione è circa uguale al tasso di base, o sicuramente in caso sia maggiore, considerando uguali le altre variabili, concluderemo probabilmente che il farmaco ha causato l’evento. E’ piuttosto comune basare conclusioni sulla sicurezza di un farmaco su analisi di questo tipo, specialmente se quando l’evento in questione è molto raro, in quanto non avremmo mai un’esposizione al farmaco sufficiente prima che vengano individuati eventi rari. Solamente dopo l’approvazione del farmaco un numero sufficiente di pazienti è esposto ad esso, in modo che si possano individuare eventi rari, ed è in questa situazione che queste analisi risultano maggiormente utili. Naturalmente, quando l’evento interessato ha un’alta incidenza di base può risultare particolarmente difficile stabilire se un farmaco ne sia stato causa, in quanto il tasso di segnalazione è di gran lunga inferiore a quello di incidenza di base; questo è stato il caso dei farmaci atipici e la disregolazione del metabolismo glucidico, dato che il diabete è così frequente nella popolazione generale.

 Vorrei fare un importante precisazione sul nostro modo di stabilire la sicurezza (ed anche l’efficacia) di un farmaco. Noi abbiamo fiducia nei dati empirici quando valutiamo questioni di sicurezza ed efficacia.

Cioè, ci interessa assai meno se siamo in grado di comprendere o no il meccanismo con cui si verifica l’evento segnalato. Per esempio, come ho citato, le nostre valutazioni dei trial clinici hanno rivelato che gli antipsicotici atipici causano un aumento di incidenza nei pazienti anziani con demenza. Non abbiamo una comprensione soddisfacente del perché ciò succeda, ma i dati ci confermano che è vero, e questa è la base delle nostre conclusioni.

Questo il tipico modo con cui procediamo (di certo anche per l’efficacia non abbiamo nessuna certezza dei perché questi farmaci funzionino – abbiamo delle ipotesi, naturalmente – ma basiamo le nostre decisioni sull’efficacia sui risultati ottenuti da studi ben controllati)

D: A proposito di antipsicotici: quali sono le conferme sulla sicurezza e l’efficacia che di solito approvate e quali sono gli elementi di dubbio su ci state indagando al momento attuale, alla ricerca di evidenze in positivo ed in negativo?

R: Per quel che riguarda i farmaci antipsicotici, penso di aver menzionato i principali elementi decisionali a riguardo di sicurezza ed efficacia. Vorrei solo sottolineare che indagare in modo approfondito alcune di tali questioni (sopratutto la sicurezza, ma talora anche l’efficacia) necessita di molto tempo, per diverse ragioni. Un motivo, naturalmente, è che ci sono molti potenziali indicatori di sicurezza (derivanti da trials, segnalazioni della fase post-marketing, segnalazioni in letteratura ecc.ecc.) e non abbiamo personale a sufficienza per affrontarli tutti immediatamente. Inoltre, spesso richiediamo agli sponsor di programmare ulteriori indagini, ed anche questo richiede tempo. Quando poi sorge una questione sulla sicurezza (per esempio la questione del metabolismo glucidico), ci interessa valutare tutti i farmaci della medesima classe, o tutti quelli con la medesima particolare indicazione. In questi casi, non dobbiamo studiare solamente i nostri dati (per es. i dati post-marketing), ma dobbiamo anche richiedere a tutte le ditte farmaceutiche coinvolte di analizzare i loro dati; anche questo richiede molto tempo. Un’altro esempio, non di un antipsicotico, ma un buon esempio complessivamente, è stata la questione se il Serzone (nefazodone, un antidepressivo) causasse insufficienza epatica. Di nuovo, la questione che è sorta è stata sollevata da segnalazioni della fase post-marketing (tali eventi erano rari), ma lo sponsor ha posto la questione se il tasso di incidenza generale con cui confrontavamo i dati di segnalazione, fosse adeguato. Noi avevamo utilizzato un tasso basato sull’incidenza di insufficienza epatica nella popolazione generale. Lo sponsor riteneva che il tasso di base di insufficienza epatica nella popolazione campione, cioè nei pazienti affetti da depressione, fosse maggiore di quello della popolazione generale. Se ciò fosse stato vero (e c’erano alcune buone ragioni di credere che lo fosse), confrontare i tassi di segnalazione di insufficienza epatica dovuta al nefazodone con quelli della popolazione generale, sarebbe stato inappropriato. Perciò, è stato condotto uno studio più ampio per esaminare l’incidenza di insufficienza epatica nella popolazione di pazienti depressi.

Questo ha necessitato di diversi anni (tra parentesi, si è concluso che il tasso di insufficienza epatica della popolazione generale era circa identico a quello della popolazione di pazienti affetti da depressione) ma abbiamo ritenuto che fosse importante esaminare a fondo questa questione prima di concludere che il nefazodone fosse causa di insufficienza epatica acuta. E’ assai importante per noi cercare di ottenere la miglior risposta possibile, poiché cambiare l’etichetta recante le informazioni sulla sicurezza (che è l’usuale risultato di queste indagini) può avere importanti conseguenze. Per esempio, se mettiamo un importante avviso sull’etichetta di uno specifico prodotto, potremmo indurre i medici a prescrivere altri prodotti nella medesima classe di farmaci, ma se questi altri prodotti causano il medesimo evento avverso, e noi non ne siamo a conoscenza, questo può essere un serio problema.

D: Considerando l’alto impatto sociale delle malattie mentali gravi, come valutate dal punto di vista economico l’uso dei nuovi antipsicotici in confronto con quelli di prima generazione?

R: Fortunatamente, o sfortunatamente, non prendiamo in considerazione le questioni economiche quando decidiamo se un farmaco debba essere approvato. La FDA non ha autorità alcuna nel considerare i costi dei farmaci; altre agenzie federali si occupano di valutare i costi, per diverse ragioni (per esempio per determinare quali farmaci debbano essere rimborsati da Medicare [la mutua, negli USA]), ma l’FDA non considera per nulla i fattori economici.

Inoltre, la legge a cui sottostiamo non richiede che i nuovi farmaci siano più efficaci (o più sicuri) di quelli già approvati; essa richiede solamente che vi siano "prove sostanziali dell’efficacia", e non menziona un confronto in termini di efficacia o sicurezza. Naturalmente noi poniamo attenzione, per quel che concerne la sicurezza in particolare, alle caratteristiche di un nuovo farmaco in paragone con altri, ma di solito questa questione non viene testata in modo diretto (cioè, solitamente non disponiamo di dati comparativi di un singolo studio che metta in confronto due farmaci).Per esempio, se un nuovo farmaco per la terapia dell’insonnia (una condizione considerata non a rischio di vita per il paziente) ha un effetto collaterale grave (per esempio, anemia aplastica), facilmente trarremo la conclusone che un effetto collaterale di tale importanza (anche se relativamente raro) non è accettabile per un farmaco con la suddetta indicazione, dato che esistono molti altri farmaci già approvati per tale patologia che non causano questo importante effetto avverso. Tuttavia, per farmaci per patologie molto gravi (per esempio la schizofrenia) di solito siamo tolleranti verso gli effetti collaterali, anche se altri farmaci in commercio non causano eventi avversi così importanti. Per esempio il Nefazodone causava insufficienza epatica acuta (raramente), ma nessun altro antidepressivo lo faceva. Nonostante ciò, abbiamo deciso di mantenerlo in commercio, ritenendo la depressione una condizione estremamente seria; decideranno il medico insieme con il paziente se accettare tale rischio o meno. Tale decisione è supportata dall’ opinione che un paziente può rispondere ad un farmaco e non ad un altro, e per patologie gravi è preferibile avere numerose possibilità di scelta, sempre che l’etichetta del farmaco informi adeguatamente il medico dei rischi possibili. Tra l’altro, raramente, se non mai, abbiamo dei dati concreti sul fatto che tali pazienti rispondono ad un farmaco e non ad un altro; ci crediamo sulla fiducia.
Parlando di comparazione di efficacia, questa è una questione difficile. Cioè, le ditte farmaceutiche desiderano sostenere che il proprio farmaco è più efficace di un’altro prodotto. Gli studi per dimostrare ciò in modo definitivo sono complessi (per esempio riteniamo che sarebbe necessario studiare il farmaco a diverse dosi) e di rado vengono svolti. Non credo che abbiamo mai stabilito con certezza la superiorità di un farmaco rispetto ad un altro, a parte forse per la clozapina, che ha dimostrato, in uno studio adeguato, che pazienti che non avevano risposto ad altri antipsicotici, effettivamente hanno tratto beneficio dalla clozapina rispetto ad un altro antipsicotico. Anche in questo caso, non credo che abbiamo detto che la clozapina sia migliore di tutti gli altri antipsicotici. Di nuovo, la legge non ci impone in alcun modo di dimostrare tale superiorità.

D: Alcuni farmaci antipsicotici (sia "nuovi" che "vecchi") producono un incremento di appetito e di conseguenza di apporto calorico. E’ questa la sola ragione per cui assistiamo ad una diminuzione della tolleranza al glucosio in pazienti trattati con tali farmaci, oppure avete riscontrato altri meccanismi metabolici coinvolti?

R: Sui meccanismi di perdita del controllo del metabolismo glucidico posso solamente dire due cose: 1. non conosco il meccanismo, benchè vi siano della teorie a proposito 2. abbiamo riscontrato tali eventi avversi con farmaci che non sembravano indurre un aumento ponderale, così come con quelle che danno tale aumento; non riteniamo che si possa dire che i farmaci che inducono un incremento ponderale diano maggiori problemi di quelle che non danno aumento di peso. In definitiva, non siamo davvero in grado di comprendere il meccanismo di tali eventi avversi.

D: Ci sono evidenze a favore o contro il fatto che l’arrivo dei nuovi antipsicotici abbia modificato la prognosi delle malattie mentali gravi? Un esempio per chiarirci, il diminuito tempo di ospedalizzazione, l’aumentato numero di pazienti in terapia, diminuzione delle interruzioni di terapia...

R: Non posso davvero rispondere alla domanda se i nuovi antipsicotici abbiano modificato la prognosi delle malattie mentali. Non disponiamo dei dati che mi sta chiedendo.