Molti studi evidenziano che meccanismi glutammatergici sono alla base della fisiopatologia della schizofrenia. Infatti è stato dimostrato che la fenciclidina (PCP) e altri antagonisti dei recettori NMDA producono negli individui attività psicotomimetiche.

Farmaci che hanno come bersaglio i recettori ionotropici del glutammato non sono ritenuti facilmente utilizzabili in terapia in considerazione della distribuzione ubiquitaria di questi recettori responsabili della trasmissione sinaptica a livello di tutto il SNC. Al contrario i recettori metabotropici del glutammato (mGluRs) potrebbero rappresentare un importante bersaglio nella farmacoterapia dei disordini psichiatrici. Questi recettori presenti in otto sottotipi (da mGluR1 a mGluR8) hanno una localizzazione eterogenea con diverse proprietà funzionali. Questi sottotipi recettoriali sono correntemente classificati in tre gruppi (I, II, III) in base alla omologia nella loro sequenza aminoacidica.

Il gruppo II della famiglia dei mGluRs, costituito da mGluR2 e mGluR3, è principalmente espresso nelle regioni frontali del cervello. La stimolazione di questi recettori media una depressione presinaptica e una diminuzione del rilascio di glutammato, suggerendo il coinvolgimento di questi recettori nella regolazione del rilascio di glutammato tramite meccanismi presinaptici. La PCP e altri antagonisti del recettore NMDA ad azione psicotomimetica aumentano invece il rilascio di glutammato, il quale potrebbe essere responsabile degli effetti sull’apprendimento e la memoria e sull’attività locomotoria dovuti, almeno in parte, al potenziamento della trasmissione glutammatergica mediata dai recettori non-NMDA.

Studi recenti hanno dimostrato che antagonisti dei recettori non-NMDA o pretrattamenti in grado di attenuare il rilascio di glutammato riducono sia nei ratti che nell’uomo i problemi cognitivi e di memoria provocati da antagonisti NMDA, come la PCP.

Da quanto detto, una riduzione della attività glutammatergica presinaptica, ottenuta usando come bersaglio il gruppo II dei mGluRs potrebbe rappresentare un valido approccio per rendere reversibili gli effetti sul comportamento causati da PCP e derivanti da una aumentata attività glutammatergica.

In animali pretrattati con un agonista altamente attivo e selettivo nei confronti del gruppo II dei mGluRs, il composto LY 354740, la successiva somministrazione di PCP, non produce effetti sul flusso basale del glutammato, ma normalizza la attivazione della depolarizzazione indotta dal rilascio di glutammato.

Inoltre questa dose non produce effetti sulla attività locomotoria, sulla memoria o sull’apprendimento.

L'aumento del flusso di glutammato prodotto da PCP è annullato nella corteccia prefrontale e nel nucleo accumbens degli animali che sono stati pretrattati con l'agonista LY. Tuttavia il pretrattamento con l'agonista LY non è in grado di ridurre l’attivazione del rilascio di dopamina prodotto da PCP nelle medesime aree.

La stimolazione del gruppo II dei mGluRs produce una notevole riduzione degli effetti locomotori prodotti da PCP, in particolare riduce sensibilmente l’"head rolling", una caratteristica del comportamento dovuto agli antagonisti dei recettori NMDA. Questi effetti si verificano anche a dosi di LY che non provocano alterazioni sulla attività locomotoria, mentre è noto che farmaci antipsicotici, come aloperidolo o clozapina, pur essendo in grado di ridurre l'attivazione locomotoria causata da PCP, sono efficaci solo a dosi che già di per sé provocano una marcata riduzione dell’attività locomotoria. Il composto LY si è dimostrato anche efficace nel ridurre alcuni deficit di memoria e apprendimento indotti dalla PCP.

La riduzione del flusso di glutammato indotto da PCP ottenuta con agonisti dei mGluRs (gruppo II) suggerisce che il miglioramento degli effetti causati da PCP deriva da una attenuazione presinaptica della attività glutammatergica, nonostante la presenza di una sostenuta iperattività dopaminergica.

In base all'ipotesi che i sintomi indotti da PCP rappresentino un valido modello di schizofrenia, e all'osservazione che tale composto induce una riduzione dei sintomi di una psicosi acuta causata da PCP, si potrebbe prospettare l'uso di questo composto nel trattamento dei sintomi della schizofrenia.

Di particolare interesse è risultato il dato che l'N-acetil-aspartil-glutammato, neuropeptide i cui livelli risultano alterati nei cervelli di pazienti schizofrenici, è un agonista endogeno per il gruppo II dei mGluRs.

L'importanza funzionale caratteristica di questo gruppo di agonisti mGluRs è che il significativo miglioramento negli effetti cognitivi e motori è osservato a una dose che non produce misurabili effetti nella attività spontanea degli animali o sulla trasmissione dopaminergica.

Questa osservazione può essere spiegata come una funzione autoregolatoria di questi recettori attraverso la quale essi inibiscono il rilascio di glutammato sotto condizione di una alta disponibilità di agonista. Pertanto i recettori mGluRs possono avere una alta selettività nel modulare quei siti presinaptici dove la trasmissione glutammatergica è regolata in modo abnorme.